论文摘要：正常情况下，男女两性间在神经解剖的许多方面存在群体差异，而孤独症患者中某些神经解剖异常则表现出极端雄性化的特点。例如，整体而言男性大脑体积约比女性大10%，该差异主要是由于白质含量不同所造成;而对孤独症儿童的研究发现其头围和全脑体积均大于正常对照，且脑体积的增大主要源于白质的异常增多。
关键词：性激素,孤独症,社交障碍,综述,中国组织化学与细胞化学杂志
本文选自《中国组织化学与细胞化学杂志》是由中国科学技术协会主管，中国解剖学会、华中科技大学同济医学院主办，中国组织化学与细胞化学杂志编辑委会编辑出版的中国解剖学会主办的学术性期刊，创办于1991年，双月刊，规格为国际通用的大16开本。
引言
孤独症是一类病因未明的广泛性发育障碍性疾病，男性孤独症患病率明显高于女性，且患者大脑、心理和行为常表现出一定的极端雄性化倾向。本文对性别差异与孤独症发病的相关理论和研究进展进行了简要概述，并分析了性激素影响孤独症发病可能机制，希望能够对孤独症的预防和诊疗提供帮助。
(包括雌激素/estrogen、雄激素/androgen)、“性别/sex differences”和“孤独症(自闭症)/autism”为关键词对国内外数据库(维普中国科技期刊数据库、中国生物医学文献数据库、PubMed、embase)进行检索，筛选合并后共得到504篇文献，含综述47篇、研究性论文457篇(其中人体研究441篇)。所有文献中，近5年论文数占54.2%，且多为国外报道，而国内目前尚缺乏相关问题的系统研究报道和涉及性激素影响孤独症发病及其生物学机制的综述。本文主要对孤独症发病中性别因素所起作用的相关理论和研究进展进行了总结，并对性激素影响孤独症发病的生物学机制进行初步分析，希望能够对孤独症的诊疗和预防提供帮助。
1人类心理、行为的性别分化与E-S理论
1.1人类心理和行为的性别分化
人类的性别分化表现在多个层面上，如生理层面、心理层面和行为层面等。男女两性在心理和行为模式上的不同特点在不同年龄阶段均有所表现。例如整体而言，童年时期，男孩往往更喜欢汽车等机械类玩具，倾向于对玩具进行组装拆卸，女孩往往更喜欢娃娃等玩偶类玩具，倾向于与玩偶进行情感交流和社会角色扮演;成年后，男性一般在数学、物理学、工程学、空间识别和工具制造等方面更有优势，而女性一般在语言运用、社会交往、情感解析和教育护理等方面更有优势。
造成上述心理行为模式存在性别差异的原因除生物因素外，也可能受到抚养方式、成长经验和性别认同等的影响。为尽量排除其他因素的干扰，Connellan等人对出生后24小时内的婴儿进行观察，发现当在其面前同时展示一张面容和机械移动体时，男婴有更多的时间注视机械移动体，而女婴有更多的时间注视面容;Alexander等人以长尾猴为研究对象，发现雄性倾向选择玩具卡车，而雌性倾向选择玩具娃娃。这表明生物因素在心理和行为模式的性别分化中具有重要作用。
1.2心理性别差异的E-S理论
Baron-Cohen等在2002年曾提出一项有关心理性别差异的共情化一系统化(Empathizing-System—izing，E-S)理论。共情化(empathizing)又称同理心，是指辨识他人心理状态并反馈以恰当的情绪，能够预测他人的行为并做出合适的反应;系统化(systemizing)是指分析系统的运行规律，以预测系统行为并推断支配系统的输入一处理一输出规则。根据共情化和系统化间的差异，E-S理论可将个体分为S型(S>E)、E型(E>S)和B型(E=S)，此外亦存在极端性的S>>E或者E>>s型。相对而言，男性系统化得分较高，多属S型;女性共情化得分较高，多属E型。
2 孤独症行为与大脑雄性化
2.1孤独症患病率的性别差异
孤独症谱系障碍在患病率上存在显著的性别差异，男性发病率明显高于女性[1引。在ASDs各亚类中，典型孤独症患病的男女比例为4：1，而对于Asperger综合征该比例更可高达11：1。(Rett综合征目前似乎仅见于女性，具体讨论见下文。)这种患病率男性高于女性的状况，也存在于如注意缺陷多动障碍(attention-deficit/hyperactivi—t)，disorder，ADHD)、抽动秽语综合征(Tourette syndrome)等其他神经精神发育障碍性疾病中。目前，导致孤独症患病率存在性别差异的原因尚未明确，不同学者曾提出与遗传有关的X/Y染色体相关理论和与发育环境有关的胚胎雄性化理论等，其中X/Y染色体相关理论主要基于男女两性染色体核型的不同(正常男性46，XY;正常女性46，XX)从遗传学的角度对孤独症患病率的性别差异进行解释，而胚胎雄性化理论主要着眼于发育环境。
2.2孤独症行为的雄性化特征
作为一类谱系障碍，尽管ASDs不同亚类下患者的表现并不完全相同，但患者往往表现出下述多个或全部症状：语言障碍、社会交往障碍、兴趣范围狭窄和刻板重复行为等。上述症状提示在性别分化上女性优势行为的障碍和共情化(empathi—zing)能力的降低。
以Asperger综合征为例，患者存在社会交往障碍和兴趣范围狭窄，但语言功能正常，智商等同或高于常人。AS患者表现出明显的共情化能力降低、系统化能力正常或增强的特点。例如，与正常对照相比，患者在情绪识别测试、“失礼/失言”测试(“faux pas”test)等一系列社会性测试中得分较低，而在空间测试、嵌入图形测试中得分较高。典型孤独症和PDD-NOS患者也表现出类似的特征。
上述ASDs症状特点使患者在E-S理论分类中多处于S型或极端s型(S>>E)。在行为的性别分化上，患者多表现出女性优势行为障碍、男性优势行为正常或增强的现象。患者的行为特征似乎体现出一种极端雄性化的特点。因此，有关孤独症发病的EMB理论受到研究者的广泛重视。
2.3孤独症发病的EMB理论
EMB(extreme male brain)理论认为孤独症症状是一种大脑过度雄性化的体现，对应E-S理论中共情化的损伤和系统化的增强。该理论与X/Y染色体相关理论和发育环境相关的胚胎雄性化理论等相互补充，自提出以来便受到研究者的广泛重视并不断发展完善，目前已获得大量研究结果的支持。本文将从神经解剖、脑功能以及心理认知等层面对相关进展进行简要概述。
正常情况下，男女两性间在神经解剖的许多方面存在群体差异，而孤独症患者中某些神经解剖异常则表现出极端雄性化的特点。例如，整体而言男性大脑体积约比女性大10%，该差异主要是由于白质含量不同所造成;而对孤独症儿童的研究发现其头围和全脑体积均大于正常对照，且脑体积的增大主要源于白质的异常增多。其次，男性大脑左右半球间的不对称性高于女性，这种不对称性在孤独症大脑结构中更加明显;而与女性相比，男性较小的胼胝体体积在孤独症患者中则进一步减小。此外，作为调节情绪的重要核团，杏仁核被认为与社交焦虑和恐惧情绪密切相关。研究发现，儿童期男性杏仁核体积较女性大，而与正常对照相比，孤独症儿童杏仁核体积的异常增大即使在进行全脑体积校正后仍然存在。而在女性中较大的大脑外侧裂语言区在孤独症患者群体中体积最小。因此，孤独症患者的神经解剖表现出极端雄性化的特点，且这些结构异常可能与个体的社会交往障碍、语言障碍等典型症状相关。
孤独症患者大脑极端雄性化的特点不仅表现在神经解剖结构上，即使在大脑功能和心理认知水平上也有所体现。例如，在静息状态下，相对于女性而言男性的默认模式网络(default mode network，DMN)功能联系偏低，而孤独症患者这种DMN联系度则更低。功能性核磁共振(functionalmagnetic resonance imaging，fMRI)研究发现，在执行相关任务时女性脑区激活多表现为双侧和多区域的，而孤独症患者脑区激活多为单侧和局部的。与此相关的研究发现，孤独症大脑中不但联系左右半球的胼胝体偏小，而且异常增多的白质呈现出短程投射增多和远程投射减少的特点。这种投射异常可能与患者共情化(涉及多个脑区对信息进行整合)障碍和系统化(涉及对局部细节的注意)增强有关，但尚需进·步证实。此外，在女性较擅长的眼部情绪识别任务中，男性双侧额下回的活动度偏低，孤独症患者在执行此任务时该脑区活动度更低。在一系列孤独症诊断评估检测如儿童孤独症谱系测试(Childhood Autism Spec—trum Test，CAST)、孤独症谱系商数(AutismSpectrum Quorient，AQ)、社会性反应量表(So-cial Responsiveness Scale，SRS)中，也均有孤独症>男性>女性的得分趋势。上述结果体现出孤独症患者在脑功能和心理认知水平上的极端雄性化特点，但这些研究多选用智商正常或偏高的AS或典型孤独症患者作为受试，相关结论对其他类型的孤独症患者是否适用尚需进一步评估。
3 性激素与孤独症发病的关系及可能机制
3.1性激素异常与孤独症发病间的关系
目前已有大量研究表明性激素异常与孤独症发病之间存在密切关系。例如，患有先天性肾上腺增生(congenital adrenal hyperplasia，CAH)的女性在出生前暴露于高水平的雄激素环境，出生后与正常对照相比有更高的AQ得分和更多的孤独症相关特性;其他雄激素异常增高的疾病如多囊卵巢综合征、妇女多毛症等在患有孤独症的女性中发病率也比较高。尽管孤独症在女性中发病率较低，但女性一旦患病(如Rett综合征)则各方面异常往往较严重。患有孤独症的男性不但青春期提前且在青春期雄激素水平较高，女性孤独症患者则存在月经初潮推迟的现象。造成上述现象的具体原因目前尚不清楚，但已有研究显示孤独症患者中作为内分泌活动调节中枢的下丘脑存在异常。
其他一些较间接的证据也提示性激素可能在孤独症发病中具有重要作用。如男性食指与无名指长度比例比女性低，而在孤独症人群中这种比值则更低;目前认为该比值受到胚胎睾酮(fetal tes—tosterone，fr)的影响，羊水检测中也表明孤独症组睾酮水平较高，且睾酮水平升高与孤独症特性相关，提示孤独症儿童生前可能暴漏于高水平的雄激素环境中。对动物的研究发现，雄性大鼠比雌性大鼠在放射臂和水迷宫试验中表现明显要好，但如果在出生时对雄性进行阉割或对雌性给予睾酮后，这种性别差异将会消除，说明性激素与个体的行为表现存在联系。此外，一些与性激素合成、代谢和运输相关的基因如DHCR7、SLC25A12、CYPl7A1的变异也被证实与孤独症有关。
3.2性激素影响孤独症发病的可能机制
目前孤独症发病的具体机制尚未明确，因此有关性激素影响孤独症的详细机制只能通过现有研究进行简单推论。
雌激素和雄激素对神经系统的发育和功能具有重要调节作用。如雌激素对神经元具有重要的保护作用，参与调节树突棘的生长和突触稳定性的维持;雄激素可调节发育期下丘脑视前区(sexu—ally dimorphic nucleus Of the preoptic area，SDN—POA)等脑区的细胞凋亡，对神经连接、神经细胞的分化和星形细胞复杂性也有调控作用。性激素编码基因的变异和性激素水平的异常(雄激素水平升高)均发现与孤独症发病有关。但最新的研究表明，单纯的遗传因素只占孤独症发病原因的37%，而环境等非遗传因素占55%，提示独立于基因变异等DNA序列改变的其他因素在孤独症发病中扮演重要角色。
雌激素和雄激素可对多种基因的转录水平进行调控。例如，作为一种脂溶性小分子，睾酮可轻易地跨过血脑屏障和细胞膜，与胞质内的雄激素受体(androgen receptor，AR)结合后进入细胞核，在核内与DNA结合影响相关基因的转录。与此类似，雌激素也可与其受体ER-α或ER-β并影响转录。现已证明，催产素受体基因上游存在雌激素调控位点，且雌激素受体与催产素及其受体转录水平存在明显的正相关;而在正常人和孤独症患者群体中，催产素对社会交往功能均有良好的正向调节作用，催产素系统功能异常可能与孤独症患者社交障碍有关。性激素对加压素等其他与社交相关的神经递质的调控也有报道。此外，在芳香酶(aromatase)的作用下，睾酮可在靶细胞内转化为雌二醇。研究者在孤独症患者脑内发现一种称为维甲酸相关孤儿受体α(retinoic acid-relatedorphan receptor-alpha，RORA)的基因表达水平降低，该基因表达水平的下降可导致芳香酶的下降，由此引起睾酮的积聚和雌二醇的缺。
雌激素和雄激素也可影响某些基因的甲基化状态。甲基化是一种发生在CpG位点的表观遗传学修饰;某些基因上游存在较密集的CpG岛，基因功能易受到甲基化的影响。甲基化水平的升高往往导致基因功能的下降。目前已有大量研究证实孤独症患者中许多重要基因存在异常的甲基化模式。对大鼠的研究发现，性激素可影响加压素编码基因启动子区的甲基化状态，进而改变基因的转录水平;而加压素已被证实与大鼠的社会识别有关。论文发表
上述一系列结果表明，性激素可通过多种方式对个体的神经功能和社会交往产生影响，但有关性激素影响孤独症发病的详细机制尚需进一步研究。
4 展望
目前，已有大量证据表明性别因素与孤独症发病之间存在密切关系，性激素在孤独症发病中的重要作用也日益受到研究者的重视。随着相关研究的不断深入，性激素影响孤独症的具体生物机制正不断阐明。相信这些工作定能为孤独症的诊断、治疗和预防提供极大的帮助。
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