论文摘要：目前，HA已被美国FDA批准用于治疗膝关节OA，对治疗其他关节OA也有一定效果，尤其是当患者使用止痛药物治疗效果不佳或存在药物禁忌、或不能耐受药物的不良反应时最为适用。此外，HA也可用于关节扭伤、冻结肩、肩袖损伤和类风湿关节炎等疾病治疗。
关键词：透明质酸,运动医学,骨关节炎,冻结肩,肩袖损伤,全科护理杂志
本文选自《全科护理杂志》办刊宗旨：主要面向全国基层医院和社区医疗机构，反映国家护理科技发展动态，跟踪国内外护理科研新动向，综述护理科研进展，报道护理新知识、新技术，展示护理科研优秀成果及先进经验，对各级医院和社区医疗机构护理起到交流、示范、引导作用。
引言
透明质酸(hyaluronic acid, HA)是一种独特的线性黏多糖，广泛分布于人体各组织的细胞外基质中，具有很强的亲水性和高度的黏弹性。HA是关节滑液的主要成分，由滑膜细胞、成纤维细胞和软骨细胞分泌，在保护关节软骨中起着重要作用。目前，HA已广泛应用于运动医学领域、特别是骨关节炎治疗，同时也被用于关节扭伤、冻结肩和肩袖损伤等疾病治疗。本文就HA的理化特性及其在运动医学中的应用情况作一综述。
关节滑液是维持关节功能的基本物质。当关节处于慢运动(如正常行走)状态时，它主要起着润滑剂的作用，以减少组织间的摩擦;当关节处于快运动(如跑步)状态时，它主要起着弹性减震器的作用，以缓冲应力对关节的撞击、保护软骨。关节滑液还具有向关节软骨提供营养和传递细胞信号的作用。透明质酸(hyaluronic acid, HA)是关节滑液的主要成分，由滑膜细胞、成纤维细胞和软骨细胞分泌，具有调节蛋白质表达、协助水和电解质扩散和转运以及促进伤口愈合等多种生理功能，在保护关节软骨方面起着重要作用[1]。目前，HA已广泛应用于临床医学、组织工程和生物材料等领域。本文就HA的理化特性、作用机理及其在运动医学中的应用情况等作一综述。
1 理化特性
HA是一种独特的线性黏多糖，由N-乙酞葡萄糖胺和D-葡萄糖醛酸交联而成，广泛分布于人体各组织的细胞外基质(如玻璃体、关节滑液和软骨等)中，具有很强的亲水性和高度的黏弹性。HA可分为内源性和外源性两类：内源性HA由人体分泌，分子量约为(4～10)×106 Da，在关节滑液中的浓度约为3.5 g/L;外源性HA即外来补充的HA，包括低分子量[(0.5～1.5)×106 Da]和高分子量[(6～7)×106 Da]HA。当内源性HA生成和代谢异常、导致组织和器官功能障碍时，可补充外源性HA。不同分子量的HA在关节腔内的半衰期不同，一般随分子量增高而半衰期延长，但大多数HA注射液的半衰期不超过1 d。注入关节腔内的HA 2 h内即可渗入滑膜、韧带和相邻肌肉中，6 h内可进入软骨，72 h后在关节腔内的残留量仅为给药量的10%。
2 治疗骨关节疾病的作用机制
目前，HA已广泛应用于骨关节疾病、特别是骨关节炎(osteoarthritis, OA)治疗，作用机制主要包括3个方面：①覆盖、润滑和缓冲应力。关节滑液中的HA具有高度的黏弹性，可对关节软骨起到减震和润滑等保护作用。此外，HA对细菌、毒素和免疫复合物等具有屏障作用，可保护软骨免受酶、化学物质和毒素等的影响。Yasuda等[2]研究发现，OA患者关节内致炎细胞因子和基质退化产物的增加会诱导分解代谢酶(如胶原酶、变性酶)的生成、导致关节软骨退变，而HA可抑制分解代谢酶对软骨的降解，从而达到保护软骨的作用。②减轻炎症反应。HA与HA受体CD44和CD168结合后能减少炎性细胞的数量以及白介素-1(IL-1)、前列腺素E2(PGE2)和基质金属蛋白酶的合成和释放，从而达到抗炎的作用[3]。③通过促进内源性高分子量HA的合成而改善病理性关节滑液的性状，达到持续缓解症状、延缓骨关节炎进展的作用[4]。HA还能通过促进多糖和胶原的合成而促进软骨再生。由于HA半衰期较短，故推测注射外源性HA后OA症状持续改善可能与其促进了内源性HA的合成有关[4]。
3 在运动医学中的应用
3.1 OA
OA是中、老年人的常见病、多发病，是导致关节功能障碍及疼痛的主要原因之一。非甾体抗炎药(NSAID)、选择性环氧化酶-2(COX-2)抑制剂和糖皮质激素等虽能暂时缓解疼痛、改善关节功能，但均不能延缓OA的进展或逆转关节损害，长期用药还会导致不良反应增加。目前，临床上已广泛采用HA关节腔注射治疗OA，尤其是当患者采用功能锻炼、理疗、减轻体重、应用矫形器和上述止痛药等综合治疗效果不佳时或存在药物禁忌、或不能耐受药物的不良反应时最为适用。
3.1.1 膝关节OA
HA已被美国FDA批准用于治疗膝关节OA[5]。英国皇家医师学院通过对40项随机、对照临床试验(5 227名患者)进行系统分析后发现，与对照组(关节腔内注射安慰剂)相比，膝关节腔内注射HA可明显缓解患者的疼痛症状并改善关节功能[6,7]，且低分子量和高分子量HA的治疗效果没有明显差异[8,9]。Bannuru等[10]通过对7项随机、对照临床试验(606名患者)进行Meta分析以比较关节腔内注射HA和糖皮质激素治疗膝关节OA的疗效后发现，1～4周内糖皮质激素控制疼痛症状的效果较好、4周时两药疗效相当、8周后则HA更有效，表明尽管HA缓解疼痛的作用出现较晚，但持续时间却较糖皮质激素长。根据X线检查OA的Kellgren-Lawrence(K-L)分类[11]，发现HA最适宜用于治疗K-L分类Ⅱ～Ⅲ级的膝关节OA患者;对严重OA(K-L分类Ⅳ级)、关节间隙明显狭窄、有严重骨硬化和畸形、多发较大骨赘或关节功能有明显障碍患者，尽管关节腔内注射HA能缓解部分症状，但对关节功能改善无明显效果。不过，若患者不能耐受其他治疗方法时，为缓解症状，亦可采用HA治疗。对K-L分类Ⅰ级患者、特别是有关节软骨损伤者，目前多主张早期应用关节腔内注射HA。医药论文发表
3.1.2 其他关节OA
与膝关节OA相比，目前关节腔内注射HA治疗髋关节OA的文献报道较少，原因可能与髋关节位置较深且周围毗邻重要血管神经有关。研究发现，与注射安慰剂相比，髋关节腔内注射HA可明显缓解疼痛症状、改善关节功能[12]。在治疗肩关节OA方面，研究发现关节腔内注射低分子量和高分子量HA均可明显缓解关节疼痛、改善关节活动度，疗效持续时间达7～26周[13,14]。此外，关节腔内注射HA还被用于治疗踝关节OA、腕关节OA和颞下颌关节OA。有研究发现，踝关节腔内注射HA后1周，患者的关节疼痛明显缓解且此作用可持续3～18个月[15,16]，6个月时的患者总体满意度达86.7% [15];腕关节腔内注射HA后，关节疼痛明显改善、关节功能和活动度明显提高[17];颞下颌关节腔内注射HA后1～6个月，静息和咀嚼疼痛明显缓解，疗效可持续12个月[18]。
3.2 关节清理和半月板成形术后
近来研究发现，对行关节镜下关节清理术和半月板成形术后患者进行关节腔内注射HA有助于缓解疼痛、改善关节功能。例如，Heybeli等[19]对行关节镜下关节清理术后3周的膝关节OA患者进行关节腔内注射HA，结果发现治疗组患者6周内的疼痛缓解及关节功能改善情况明显好于对照组(仅行关节清理术)。Atay等[20]对在行关节镜下关节清理术后膝关节OA患者的关节腔内分别注射低分子量和高分子量HA并另设对照组(仅行关节清理术)后发现，随访12个月内HA注射组的关节功能较对照组明显改善，且低分子量和高分子量HA组间的疗效没有明显差异。Carpenter等[21]研究发现，与行单纯关节清理术相比，对踝关节OA患者在行关节清理术后进行关节腔内注射HA可明显缓解疼痛症状。Rafael等[22]将56名膝关节半月板损伤患者随机分为HA组和生理盐水组，然后分别在行关节镜下半月板成形术后即刻给予关节腔内注射HA和生理盐水。随访4周发现，HA组的疼痛较对照组明显缓解。Mathies等[23]发现，对行关节镜下半月板成形术后患者给予关节腔内注射HA能明显减轻术后的关节疼痛和肿胀程度、提高手术疗效。
3.3 关节扭伤或骨折术后
对关节扭伤或骨折术后需要长时间关节制动的患者可给予关节腔内注射HA，以延缓关节软骨的退变、减少关节黏连、促进关节功能的恢复。例如，Jazrawi等[24]研究发现，在急性膝关节损伤(如半月板撕裂或前交叉韧带撕裂)后给予关节腔内注射HA可明显改善患者的疼痛症状并延缓创伤后骨关节炎的发生。Petrella等[25]将158名急性踝关节外侧扭伤运动员随机分为两组，然后分别在关节周围注射HA和安慰剂并配以相同的标准治疗程序。随访24个月后发现，注射HA组患者的疼痛较对照组明显缓解且重返运动时间早、踝关节再扭伤率低、患者满意度高。另有研究发现，在膝关节骨折术后给予关节腔内注射HA能改善关节功能、促进康复，可作为手术后一种积极的辅助治疗方法[26,27]。
3.4 其他
3.4.1 冻结肩
冻结肩是以进行性肩关节疼痛和活动受限为特点的疾病，好发于50～60岁的中、老年人，主要表现为肩关节各个方向上主动与被动活动受限、尤以外旋活动受限最甚。Calis等[28]将90名冻结肩患者随机分为HA注射组、曲安奈德注射组、物理治疗组和对照组，3个月后发现各治疗组的Constant评分均较对照组明显升高、疼痛和关节活动度亦较对照组有所改善，其中物理治疗组改善最为明显。Nago等[29]的体外研究发现，HA可抑制关节囊成纤维细胞增殖、降低黏连相关原胶原和细胞因子的mRNA表达水平，推测HA抑制关节黏连的作用可能与此有关。
3.4.2 肩袖损伤
Chou等[30]将51名肩袖部分损伤患者随机分为HA组(25名，肩峰下注射HA)和对照组(26名，肩峰下注射生理盐水)，6周后发现治疗组的Constant评分和《视觉模拟量表(Visual Analogue Scale, VAS)》评分均较对照组明显增高，且平均随访33.1个月未发现有明显不良反应。体外研究发现，HA可下调IL-1诱导的肩峰下滑膜成纤维细胞的mRNA表达和COX-2/PGE2产生，推测这可能是HA治疗肩袖损伤有效的原因[31]。
3.4.3 类风湿关节炎
类风湿关节炎患者出现OA表现时可使用HA治疗。Goto等[32]对25名类风湿关节炎患者进行关节腔内注射HA，随访发现患者的疼痛、炎症等症状明显改善且关节滑液中的PGE2水平明显下降。Chou等[33]的临床研究也发现，关节腔内注射HA对有OA表现的类风湿关节炎患者有明显疗效，关节疼痛和功能明显改善。
3.4.4 肌腱修补术后
HA还可用于肌腱和韧带修补术后预防黏连。例如，Ozgenel等[34]在行示指屈肌腱损伤修复术后即刻及修复术后1、2周时分别于肌腱缝合处注射HA和生理盐水，随访3个月后发现注射HA组的示指主动及被动活动度明显优于生理盐水组，推测可能与HA降低了术后黏连有关。
4 安全性
HA具有良好的生物相容性，能在体内完全代谢，无毒、无趋化作用，安全性好[35]。目前尚未见到HA有全身性不良反应的报道，其最常见的不良反应为注射部位和关节出现轻、中度疼痛和肿胀，偶尔伴有头痛、发热和药疹，一般持续2～7 d后消失，患者多能耐受、无需特殊处理，也不影响患者的日常活动。对疼痛症状较重者，还可给予口服或外用止痛药物。HA的过敏反应和关节化脓性感染罕见[35]，但对禽类或蛋类过敏的患者应慎用HA，如发现过敏应立即停药并作相应抗过敏处理。注射HA时应严格无菌操作，避免感染。
5 结语
HA治疗骨关节疾病安全、有效，能缓解症状、改善关节功能。目前，HA已被美国FDA批准用于治疗膝关节OA，对治疗其他关节OA也有一定效果，尤其是当患者使用止痛药物治疗效果不佳或存在药物禁忌、或不能耐受药物的不良反应时最为适用。此外，HA也可用于关节扭伤、冻结肩、肩袖损伤和类风湿关节炎等疾病治疗。HA的应用可减少NSAID的用量、降低医疗费用并减少药物不良反应，但仍有许多问题亟待解决。例如，高分子量HA的半衰期延长、在关节腔内作用的时间延长，那么其疗效是否比低分子量HA更好呢?另外，不能忽视关节腔内注射安慰剂的效应[36]，即去除安慰剂效应后HA的确切疗效究竟有多大还待设计严格的随机、对照临床研究的揭示。
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