[摘要]目的分析抗黑色素瘤分化相关基因5(MDA5)抗体阳性皮肌炎的临床特点及误诊原因。方法回顾性分析2017年2月—2020年12月曾误诊8例抗MDA5抗体阳性皮肌炎的临床资料。结果本组误诊率为100%。8例抗MDA5抗体阳性皮肌炎的主要表现为皮疹，还包括活动后气短、关节疼痛、乏力、发热等非特异症状。曾误诊为“湿疹”“肺部感染”“关节炎”等疾病，误诊时间0.5～8.0个月。后因病情加重就诊于风湿免疫科，经仔细查体并完善肌炎特异性抗体检查后明确诊断为抗MDA5抗体阳性皮肌炎。给予正规治疗后，3例死亡，其余5例诱导缓解后及时降阶梯治疗，病情平稳。结论抗MDA5抗体阳性皮肌炎诊断困难，且预后不良。临床医生应加强对其独特临床表现的认识和鉴别，完善肌炎特异性抗体检查，避免误诊。
[关键词]皮肌炎;黑色素瘤分化相关基因5;误诊;肺疾病，间质性;湿疹;关节炎
皮肌炎是一组临床异质性自身免疫疾病，主要表现为对称性四肢近端肌无力、特征性皮疹及内脏器官受累，仅有肌肉损伤，无皮肤受累者称多发性肌炎[1-2]。若没有或只有轻微的肌肉症状则称为临床无肌病皮肌炎(clinicallyamyopathicdermatomyositis，CADM)，是皮肌炎/多发性肌炎的一种特殊表型[3]。在皮肌炎/多发性肌炎患者血清中可检测到多种自身抗体，包括肌炎相关性抗体和肌炎特异性抗体，且不同的肌炎特异性抗体预示着不同的临床表现和预后[4]。抗黑色素瘤分化相关基因5(MDA5)抗体为肌炎特异性抗体之一[5]。抗MDA5抗体阳性皮肌炎常有特征性的皮肤病变，肌肉症状无或较轻，常合并快速进展型间质性肺疾病(ILD)，其发生率和病死率更高，且多伴有肺部感染，多数患者死于进行性呼吸功能衰竭[5-6]。抗MDA5抗体在东亚人群中阳性率高达73%，且是CADM患者ILD快速进展的血清标志物[7]。然而抗MDA5抗体阳性皮肌炎发病率低，往往患者首诊科室非风湿免疫科，极易误诊，从而导致预后不良。2017年2月—2020年12月我院收治的抗MDA5抗体阳性皮肌炎8例，在就诊之前均被误诊，误诊率为100%，本研究回顾性分析其临床资料及误诊原因，旨在提高非专科医师对该病的认识，使患者得到及时诊断和治疗。
1临床资料
1.1一般资料
本研究误诊8例中男5例，女3例;年龄(51.5±8.1)岁;病程(3.8±2.3)个月。其中皮肌炎3例，年龄(52.0±8.9)岁，男∶女为1∶2，病程(3.0±1.7)个月;CADM5例，年龄(51.2±8.6)岁，男∶女为4∶1，病程(3.5±2.8)个月。
1.2临床表现①症状:6例表现为Gottron疹(表现为近端指间关节、掌指关节、肘关节伸侧的脱屑样皮疹。见图1)，5例表现为向阳疹(包括眶周水肿性皮疹、披肩征、V字征)，2例表现为全身皮疹，表现为甲周红斑、手指皮肤溃疡和脂膜炎、技工手者，各1例;4例有关节炎表现，主要累及手腕关节、肘关节、膝关节;出现雷诺现象和吞咽困难者，各1例;8例均继发ILD。②实验室检查:8例均为抗MDA5合并抗Ro-52抗体阳性，其中2例又合并抗Jo-1抗体阳性，1例又合并抗转录中介因子1-γ抗体阳性，而抗核抗体均为阴性。3例皮肌炎肌酸激酶、乳酸脱氢酶、丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶均升高。1例红细胞沉降率、C反应蛋白均在正常范围内，另外7例红细胞沉降率(28.0±10.8)mm/h、C反应蛋白(13.5±8.1)mg/L，3例铁蛋白>1500ng/ml，2例铁蛋白为500～1000ng/ml、涎液化糖链抗原为(859.6±453.2)U/ml。③肺部影像学检查:4例完善支气管镜检查，并留取支气管肺泡灌洗液，灌洗液细胞分类计数以巨噬细胞及淋巴细胞为主，且均未找到病原学证据。其余患者因不能耐受或无呼吸道症状而拒绝行支气管镜检查。8例均接受胸部高分辨率CT检查，表现为肺间质纤维化。4例病程初期即进展为快速进展型ILD。
1.3误诊情况例1和例2因皮疹就诊于皮肤科，误诊为“湿疹”，给予抗过敏或外敷药物治疗;后续出现活动后气短，就诊于呼吸科，完善胸部CT检查后，例1考虑“肺部感染”，给予抗生素治疗;例2考虑“亚急性过敏性肺炎”，给予糖皮质激素治疗。例3因皮疹误诊为“湿疹”，后出现关节疼痛，就诊于骨科，误诊为“关节炎”，给予止痛治疗。例4误诊为“湿疹”，治疗皮疹过程中出现发热。例5因皮疹伴肌痛肌无力、例6因皮疹伴关节肿痛，均就诊于皮肤科，误诊为“湿疹”，给予抗过敏治疗。例7以呼吸困难首诊于呼吸科，误诊为“肺部感染”，给予抗生素治疗后呼吸困难加重并出现发热。例8因皮疹、乏力、咳嗽咳痰，就诊于中医科，考虑“湿疮”，口服中药(具体药物不详)治疗4个月症状未见好转。总体的误诊时间0.5～8.0个月。
1.4确诊、治疗及预后患者误诊误治后症状未见好转或加重，均就诊于风湿免疫科，经仔细查体发现特征性皮疹，并完善肌炎特异性抗体、炎症指标等相关检查后确诊为抗MDA5抗体阳性皮肌炎。8例均给予糖皮质激素联合钙磷酸酶抑制剂或(和)环磷酰胺治疗。经治疗后，死亡3例，其中CADM2例，皮肌炎1例，死亡原因为快速进展型ILD导致的Ⅰ型呼吸衰竭进行性加重合并肺部感染。其余5例诱导缓解后及时降阶梯治疗，随访患者病情平稳。
2讨论
2.1临床特点抗MDA5抗体最初于2005年一项日本研究中发现，该研究在8例CADM中发现一种针对140kD蛋白的抗体，后续研究证实其抗原为MDA5[8]。MDA5可识别细胞内的病毒核酸，并触发Ⅰ型干扰素的产生，从而引发宿主的抗病毒防御反应，抑制病毒复制[9-12]。相关研究证实，抗MDA5抗体是皮肌炎患者死亡的独立危险因素[13-14]。
国内一项研究中纳入了31例抗MDA5抗体阳性皮肌炎患者，最常见的首发症状为皮疹，占51.61%，而最后出现的是呼吸系统症状[15]。皮肤溃疡是抗MDA5抗体阳性皮肌炎患者最有特征性的皮肤表现，高达82%的病例出现溃疡，溃疡通常很深，可出现穿孔或表现为角化过度、结痂。皮肤溃疡通常在某些特定部位，如覆盖在Gottron疹上、肘关节及膝关节伸侧，甚至胸背部和上肢[16]。另外，抗MDA5抗体阳性皮肤溃疡患者发生ILD的风险显著增加[17]。手掌丘疹是抗MDA5抗体阳性皮肌炎另一个特征性表现，常位于手掌或手指掌面，尤其是掌指关节或指间关节折痕处[16-18]。其他皮肤黏膜表现为弥漫性脱发、痛性口腔溃疡、脂膜炎、技工手等。
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ILD是抗MDA5抗体阳性皮肌炎最主要的系统性表现，可快速进展并致死，在抗MDA5阳性皮肌炎患者中的发生率为42%～100%，高于典型的皮肌炎患者[6]。某些人种的发病率更高，亚洲的临床研究发现，ILD在抗MDA5抗体阳性皮肌炎患者中的发生率为92%～100%[18-19]。抗MDA5抗体阳性皮肌炎患者肺间质病变更重、进展更快，更易进展为快速进展型ILD[20]。一项meta分析发现，抗MDA5抗体阳性皮肌炎患者发生快速进展型ILD的概率是抗MDA5抗体阴性患者的20倍[21]。
有研究表明，约90%抗MDA5抗体阳性皮肌炎患者的抗核抗体阴性[16]。抗MDA5抗体阳性皮肌炎患者的血清铁蛋白水平升高，且与疾病活动度及ILD相关[22-23]。其他实验室异常指标包括红细胞沉降率增快，外周血淋巴细胞下降及白细胞介素-18浓度增加等[22-24]。尽管近年来对抗MDA5抗体阳性皮肌炎患者的治疗有了进一步认识，比如联合糖皮质激素、钙磷酸酶抑制剂、环磷酰胺，以及应用免疫球蛋白、积极预防和控制感染等治疗策略，但患者合并ILD时病死率仍高达54.55%[25]。
2.2误诊原因分析①缺乏典型的皮肌炎临床表现。大多数研究认为，与典型的皮肌炎患者比较，抗MDA5抗体阳性皮肌炎患者的肌炎发生率低[6]，往往无或仅有轻微的肌肉症状，肌酶正常或仅有轻度升高。②非专科首诊医生对该病认识不足。患者通常因皮疹就诊于皮肤科，本研究中患者最常见的皮疹是Gottron疹，易与湿疹混淆。当患者出现呼吸症状时常就诊于呼吸科，表现为呼吸困难、活动耐力下降，胸部高分辨率CT可出现纤维化及磨玻璃影，容易误诊为肺部感染，尽管积极抗感染治疗仍易进展为快速进展型ILD，甚至死亡。③临床表现复杂，合并其他非特异症状时增加诊断难度。抗MDA5抗体阳性皮肌炎患者其他的系统表现包括关节炎、发热、乏力等，此时对非专科医生而言诊断难度进一步增加。
2.3防范误诊措施①临床医生尤其非风湿免疫专科医生要提高对该病认识，当患者以皮疹或活动耐力下降为主要表现时要进行详细问诊、查体及必要的实验室检查，尤其是肌炎特异性抗体检测，一旦疑似诊断应积极转诊至专科，避免误诊或漏诊。②当初步诊断为皮疹或ILD的患者经积极治疗仍未见好转甚至出现病情加重时，应再次评估是否有系统性疾病尤其是抗MDA5抗体阳性皮肌炎的可能，完善肌炎特异性抗体等检测进一步明确。
综上所述，抗MDA5抗体阳性皮肌炎临床相对少见，诊断比较困难，常常误诊或漏诊，这可能对患者的预后产生不利影响。因此，加强临床医生对该病独特临床表现的认识和鉴别，并提供正确的管理策略显得尤为重要。——论文作者：高兰，张国华，罗俊丽，张令令，王玉华
