摘要:白芍总苷(TGP)是中药白芍中的主要有效成份，含有芍药苷、芍药内酯苷、羟基芍药苷等化合物，具有止痛、抗炎、保肝的作用，现临床上广泛应用于自身免疫性疾病，其免疫调节作用与多条通路、多种机制相关，对类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、银屑病、慢性荨麻疹、白癜风、自身免疫性甲状腺炎、免疫性肝损害等典型的自身免疫性疾病具有较好疗效，现针对白芍总苷的运用及作用机制作一系统综述。
关键词:白芍总苷;自身免疫性疾病;类风湿性关节炎
自身免疫性疾病是指机体免疫系统对自身组织细胞发生免疫应答而造成细胞的破坏或组织的损伤而导致的病理状态，发病机制复杂，与T、B、巨噬细胞功能异常，促炎症作用的细胞因子过度表达、CD4+CD25+Foxp3+Treg细胞数量及功能缺失等相关，大部分为原发性，危害严重，治疗困难，目前常用的治疗方法为激素及免疫抑制剂，往往存在较大的副作用。中医药在免疫调节上具有理想的效果，在治疗自身免疫性疾病发挥了重要作用，与西药联用也有增效解毒的作用。白芍毛茛科多年生草本植物芍药的干燥根，性微寒，味苦而酸，入肝、脾经，具有养血敛阴、柔肝止痛、平抑肝阳等功效，临床用于治疗头痛、四肢挛痛、胸胁痛等症，也是自身免疫病治疗中重要的组方之一，白芍总苷是从中药白芍中提取出的有效成份，是目前临床运用较多的一种免疫调节剂，可以从调节Th、Treg及相关细胞因子等多方面发挥免疫调节作用，对其临床运用作一系统总结，尤其是总结其作用机制，有利于为临床进一步运用提供坚实的理论依据。
1类风湿性关节炎
类风湿关节炎(RA)是一种常见的自身免疫性慢性关节疾病，目前发病机制尚未十分明确，临床用药显示，白芍总苷可以有效抑制或显著减轻关节疼痛、多发性关节炎以及炎症程度[1]，疗效确切，安全性好。一项项针对白芍总苷联合(MTX)治疗RA的Meta分析显示，TGP联合氨甲蝶呤(MTX)治疗RA具有更好的疗效[2]，另一项Meta分析也显示联合TGP治疗RA起效更早，疗效更好，尤其在短期疗效上更具有一定的优势[3]，其作用机制是通过多途径实现的。首先，TGP在临床运用治疗RA最为关键的一点是可以缓解患者的关节疼痛，其主要机制与TGP可通过不同途径抑制前列腺素E2(PGE2)等炎性因子的产生相关，体外实验研究发现，TGP可升高大鼠滑膜成纤维样细胞(FLS)细胞膜EP2受体水平及cAMP水平，从而抑制PGE2生成，同时，TGP可抑制关节滑膜基质金属蛋白酶(MMPs)的表达，从而有效抑制机体产生炎症应答反应[4]。对于RA相关炎症因子的研究表明，白芍总苷能抑制大鼠腹腔巨噬细胞产生IL-1β、TNF-α，改善大鼠多发关节炎性反应[5]，能降低RA患者外周血清中IL-2、IL-6、IL-10及β-END、L-ENK、SP、IgG水平，降低足肿胀指数[6]，TGP还对RA患者的B、T淋巴细胞具有调节作用，可诱导辅助性T细胞(Thcells)激活发挥抗炎及免疫调节作用[7]，同时下调可溶性CD23的水平，抑制B细胞的增殖活化，从而有效抑制肿瘤坏死因子、白细胞介素的释放[8]，炎症反应的抑制带来的直接效益就是减轻疼痛、改善关节功能，防止关节变形。
2系统性红斑狼疮
系统性红斑狼疮(SLE)的发病机制与体液免疫失调导致补体系统功能异常密切相关，患者机体可产生大量自身抗体，形成免疫复合物引起多组织、多器官的病变[9]。目前临床治疗仍以激素与免疫抑制剂为主，研究显示，配合TGP治疗不仅可以提高疗效[10]，且可以减少SLE患者治疗过程中激素与免疫抑制剂的使用剂量，降低不良反应发生率、感染发生率及疾病复发率，具有一定的临床运用价值[11]。一项针对白芍总苷治疗SLE的Meta分析结果显示，联合运用TGP后，治疗的有效率、复发率、激素治疗前后差值、治疗后激素量、ESR、CRP、ANA均优于对照组，TGP较对照组对SLE各项指标的改善更有效[12]。梁小红等[13]研究发现，联用TGP可在更短时间内降低SLE患者血清IL-8、TNF-α和INF-α水平。李智等[14]采用白芍总苷联合他克莫司治疗SLE，联合组患者血清各项抗体转阴率主于对照组，且复发率更低。动物实验研究发现TGP可降低狼疮性肾炎模型小鼠的尿蛋白含量和血清抗dsDNA抗体、抗核抗体水平，明显改善肾组织病理损害[15]。近年研究发现，白芍总苷可抑制儿红斑狼疮患者Toll样受体-9的上调，阻遏B细胞活化和免疫复合物的沉积[16];TGP可显著提高活动期SLE患者低表达水平的CD4+CD25+T细胞[17]，提高免疫耐受能力，减轻自身免疫反应[18]，并通过升高ITGAL基因启动子甲基化水平降低SLE患者外周血CD4+T细胞中CD11a表达水平[19]，抑制自身免疫反应的发展[20];近年来研究发现来自B淋巴细胞的CpG-ODN可以促进外周血PBMC中B淋巴细胞内TLR9的表达，与SLE病情严重程度相关，而TGP可以减弱CpG-ODN对TLR9的表达上调作用[16]，从而缓解病情，是TGP治疗SLE的潜在靶点。
3皮肤病
临床上常见的慢性皮肤病有相当一部分属于自身免疫性疾病，运用TGP也获得了较好的疗效，本文针对发病率较高，运用TGP效果较为明显的银屑病、慢性荨麻疹及白癜风做一综述。
3.1银屑病
银屑病俗称牛皮癣，是一种慢性炎症性皮肤病，TGP已广泛用于治疗银屑病，对延长银屑病缓解期起到积极的作用[21]。Cai等[22]研究认为银屑病的发生与T细胞介导的免疫反应密切相关，尤其是辅助性T细胞的各类亚群，TGP可以通过降低患者外周血中Thl7、Th22细胞水平，减少其相关细胞因子IL-17A、IL-22的释放，从而减轻Thl7、Th22细胞介导的炎症反应[23]。有研究显示银屑病的发生与机体STAT3mRNA表达异常升高相关，在使用TGP治疗后，STAT3mRNA的含量显著降低，因此推测，TGP可能抑制了STAT3的过度表达从而发挥治疗作用[24]。最新的一项研究表明，角质形成细胞生长因子(KGF)可能参与角质形成细胞分化和发育的调节，KGF可以剂量依赖性方式促进T细胞的增殖，经KGF处理的细胞血管内皮生长因子(VEGF)的表达水平显著升高，与疾病的发生发展相关，TGP可以通过诱导G1期细胞周期的停滞来抑制T细胞的过度增殖，下调IL-22与VEGF的表达，此外，与单独用KGF处理的细胞相比，用p38MAPK抑制剂和KGF或TGP和KGF的组合处理后，ILα22和VEGF的mRNA和蛋白质表达水平下降，表明TGP对银屑病的治疗作用可能是通过调节p38MAPK/NFκBp65信号通路实现的[25]。
3.2慢性荨麻疹
慢性荨麻疹目前尚未明确其病因，通常认为与肥大细胞释放过多白三烯、白介素、组胺、花生四烯酸等活性递质、IgE高亲和力抗体受体相关，目前证实患者普遍存在Th1/Th2细胞失衡，TGP可增高Th1细胞占比，可降低Th2细胞占比，增高Th1/Th2比值[26]，对TGP的药理学研究也证实，TGP可调节Th1和Th2之间的平衡。一项基于白芍总苷治疗荨麻疹的Meta分析显示，白芍总苷联合抗组胺药治疗慢性荨麻疹疗效更佳，但也应注意其导致腹泻的发生率也增加[27]。
3.3白癜风
白癜风是一种病因不明的色素脱失性皮肤病，与Treg水平相关，叶蓉等[28]通过研究发现白芍总苷对白癜风患者具有免疫调节功能，可能通过升高白癜风患者外周血中CD4+/CD8+T细胞比值和CD4+CD25+Treg水平，从而提高患者对维持机体免疫自稳和免疫耐受的能力，进而促进皮损的愈合。
相关期刊推荐：《中华微生物学和免疫学杂志》1981年创刊，是中国科协所属的科技期刊，为中华医学会主办的系列杂志之一，由北京生物制品研究所编辑出版。辟有：细菌学、病毒学、分子微生物学、基础免疫学、临床微生物学、临床免疫学、免疫遗传、肿瘤免疫。中药与免疫、免疫学技术、检测技术等栏目。
4自身免疫性甲状腺炎
自身免疫性甲状腺炎(AIT)的主要特征是甲状腺组织内淋巴细胞浸润，血清甲状腺球蛋白抗体(TGAb)及甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)的升高，在临床上，TGP并未广泛用于AIT的治疗，但在动物实验中，已证实TGP对AIT具有很好的免疫调节作用。牧亚峰等[29]发现TGP可以能够减少AIT大鼠甲状腺组织间质内淋巴细胞浸润，减少甲状腺组织中Fas、FasL的表达，减轻炎性反应，减少甲状腺细胞的凋亡，降低AIT大鼠血清TGAb和TPOAb的滴度，调节Th1/Th2免疫偏移。王萍等[30]发现高剂量TGP可显著抑制AIT小鼠脾细胞IFN-γ和IL-4其治疗作用可能与调节AIT小鼠亢进的细胞免疫和体液免疫功能及平衡细胞因子表达有关。笔者前期研究发现TGP可以提高AIT大鼠脾脏中CD4+CD25+Foxp3+Treg比例从而维持机体免疫耐受，防止自身免疫性损伤[31]，童芳等[32]证实TGP可调节AIT小鼠Treg/Th17轴平衡，提高Treg比例，降低Th17比例。将来在临床上，TGP或可成为治疗AIT的有效药物。
5免疫性肝损伤
现代药理学研究证实了白芍总苷的护肝作用，免疫性肝损伤小鼠对白芍总苷的吸收速度较正常小鼠加快，吸收量较大，消除减慢[33]。TGP对小鼠免疫性肝损伤具有减轻作用，对肝损伤大鼠体外KC促HSC增殖具有抑制作用，其机制可能与抑制脂质过氧化等作用有关[34]。邵芙蓉等[35]证实TGP联合黄芪总皂苷能降低免疫性肝损伤小鼠血清中升高的ALT、AST水平及降低肝匀浆MDA水平、降低TNF-α水平。一项体外研究显示，TGP可提高大鼠体外循环后肝损伤后大鼠肝细胞中胆盐转运蛋白:钠/牛黄胆酸盐共转运子(NTCP)、胆盐输出泵(BSEP)、类法尼醇X受体(FXR)的水平发挥护肝作用[36]，另外戴俐明等[37]给药物性肝损伤小鼠预防性给TGP，结果发现TGP有明显的护肝作用。万琦兵等[38]使用白芍总苷联合泼尼松片治疗干燥综合征所致的肝损害73例，取得良好的临床效果。
6小结与展望
总而言之白芍是一类具有多种生理与药理活性的中药，中医在临床运用中通过不同的配伍可发挥其不同的效用，除了运用在肝病、疼痛等疾病，也逐渐成为了治疗自身免疫性疾病的重要药物，且有着不良作用较少的优点，其主要有效成份TGP的作用更加引起学者重视。现代药理学研究证实TGP对免疫细胞的增殖和免疫活性物质的产生有着双向调节作用，既可促进也可抑制，与药物浓度和自身免疫状态相关，但在自身免疫反应中，多表现为对于免疫活性物质的抑制，总结TGP对于自身免疫性疾病的作用机制，其共同点主要集中在以下几个方面:①减少相关炎症因子的表达。TGP下调炎症因子的表达是其治疗自身免疫性疾病的根本依据，机制较为复杂，可直接作用，也可通过作用于T淋巴细胞、B淋巴细胞、巨噬细胞而发挥作用。②下调Th的表达，Th在机体介导免疫应答中发挥了重要的作用，其不同亚型可分泌各类有促炎作用的细胞因子，自身免疫性疾病患者往往存在Th的过表达，而TGP可显著抑制Th，从而发挥免疫抑制作用。③调节Th1/Th2细胞平衡，自身免疫性疾病患者普遍存在Th1/Th2细胞失衡，TGP可增高Th1细胞占比，可降低Th2细胞占比，维持Th1/Th2细胞平衡。④可上调Treg的表达及调节Treg/Th17细胞轴平衡，Treg是机体中的一种具有负向免疫调节的T细胞亚群，可维持机体的自身免疫耐受，自身免疫性疾病患者机体中可存在Treg功能及数量的缺失，以及Treg/Th17细胞轴失衡，而TGP可上调Treg表达，下降Th17表达，调节Treg/Th17细胞轴平衡。总而言之，TGP可在多个环节可以影响细胞免疫、体液免疫及炎症过程，可调节B细胞功能及T细胞功能，抑制巨噬细胞活化，调节相关炎症因子表达，控制介导变态反应，使其恢复到正常状态，降低炎症反应，维持机体的免疫耐受，从而减轻自身免疫反应。临床运用安全性好，毒副作用小，但应注意其有促进腹泻的作用，临床运用时需掌握用药的适应症。相信随着对TGP药理研究的深入及临床运用的推广，将来在免疫调节及自身免疫性疾病治疗领域将会有更加广阔的前景。——论文作者：余欣然，曹峰，陈云志*
