【摘 要】 目的 探讨药学监护模式在妊娠期肝内胆汁淤积症(ICP)患者中的应用效果，为药物治疗临床路径的制定提供参考依据。方法 选取2018年于安徽医科大学附属妇幼保健医院接受药学监护的ICP患者42例为监护组，同时选取2017年本院未行药学监护的ICP患者48例作为对照组。监护组实施药学监护模式。分析2组药物治疗情况，比较2组治疗前后总胆汁酸(TBA)、总胆红素(TBiL)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、妊娠结局指标(胎儿窘迫、早产与产后出血等)，并观察2组药物不良反应发生情况。结果 ICP患者主要临床治疗药物包括熊去氧胆酸、S-腺苷蛋氨酸(SAMe)、多烯磷脂酰胆碱、还原型谷胱甘肽及甘草酸二铵等，其中监护组未使用甘草酸二铵。监护组多烯磷脂酰胆碱使用率高于对照组(P<0.05);2组其他药物使用率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。监护组熊去氧胆酸、SAMe用药疗程长于对照组(P<0.05);2组其他药物用药疗程比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗前2组TBA、TBiL、AST比较，差异无统计学意义(P>0.05)，但监护组ALT高于对照组(P<0.05);治疗后监护组TBA低于对照组(P<0.05);治疗后2组TBiL、AST、ALT比较，差异无统计学意义(P>0.05)。2组胎儿窘迫、早产发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。2组均未发生产后出血、药物不良反应。结论 临床药师参与ICP患者的临床药物治疗并提供全程药学监护，可有效改善ICP患者相关生化指标，达到良好的治疗效果。
【关键词】 药学监护，妊娠期肝内胆汁淤积症，临床药径;合理用药
妊娠期肝内胆汁淤积症(ICP)是妊娠中、晚期特有的并发症，以皮肤瘙痒和黄疸为主要临床表现，血生化检查提示总胆汁酸(TBA)升高，可伴有肝功能指标异常[1]。ICP患者对脂溶性维生素K吸收减少易引起凝血功能异常致产后出血风险增加，胆汁酸毒性可导致胎儿宫内窘迫、猝死等并发症的发生率明显升高[2-3]。临床路径通常是针对某种疾病患者在整个住院过程期间的所有相关诊疗行为进行规范，而药物治疗临床路径(简称临床药径)是指以患者临床药物治疗为主线，在明确诊断的前提下，为患者提供规范化、系统化、同质化的药物治疗方案[4]。临床药师有必要通过规范化的药学监护，协助医师对ICP患者的药物治疗方案进行评估，加强医嘱重整和用药教育。在评估临床实践效果后完善ICP临床药径制度，以期对临床路径起到协作补充效果。本研究旨在探讨药学监护模式在妊娠期肝内胆汁淤积症患者中的应用效果，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选取2018年于安徽医科大学附属妇幼保健医院接受药学监护的ICP患者42例为监护组，排除合并影响肝功能的患者，如脂肪肝、病毒性肝炎、肝胆外科疾病等。同时选取2017年本院未行药学监护的ICP患者48例作为对照组。监护组年龄20～42岁，平均(29.6±5.4)岁;孕周27.6～38.6周，平均(35.4±2.9)周;住院天数1～17d，平均(6.5±3.0)d。对照组年龄18～39岁，平均(28.2±4.2)岁;孕周28.4～40.4周，平均(36.4±2.9)周;住院天数2～13d，平均(6.0±2.2)d。2组年龄、孕周、住院天数比较，差异无统计学意义(t=1.451、0.665、0.909，P>0.05)，具有可比性。
1.2 方法 监护组实施药学监护模式，具体实施办法如下：
1.2.1 建立ICP分级药学监护方案 以ICP诊疗规范、临床指南及药品说明书等作为参考依据[5-7]，建立分级药学监护，见表1。通过对ICP患者实施药学监护，发现并解决潜在的或实际存在的用药问题，提高药学监护服务规范化与标准化程度。
1.2.2 药学监护步骤
1.2.2.1 筛选ICP患者并采集病史 临床药师深入临床进行药学查房，筛选出住院ICP患者，并通过住院病案管理系统审核医嘱，了解患者一般信息和用药情况，记录患者的药物治疗方案。再进行药学问诊获知患者对药物治疗方案的认知以及用药依从性，同时依据规范化路径开展药学监护和用药宣教。
采集病史时，除了解患者基本信息外，还需重点关注以下几个方面：(1)高危因素[5]：是否有慢性肝胆基础疾病，如丙型肝炎、非乙醇性肝硬化、胆结石或胆囊炎、非乙醇性胰腺炎;是否有口服避孕药诱导的肝内胆汁淤积症病史;是否有ICP家族史者;前次妊娠是否有ICP病史;是否为多胎妊娠;是否经人工授精方式妊娠等。(2)入院时ICP的辅助检查和实验室检查：ICP患者辅助检查包括皮肤瘙痒与抓痕，黄疸以及恶心呕吐、食欲不振、腹痛腹泻、轻微脂肪痢等非特异性症状;实验室指标包括血清TBA水平、肝酶系列、胆红素指标、病毒学检查、肝胆B超检查等。(3)合并病史并做用药重整：重视患者既往疾病史，特别是合并使用其他药物治疗的患者，临床药师对目前使用的所有药物做用药整合，包括自备药，并进行全面分析和评估。
1.2.2.2 实施药学监护 在参与患者临床药物治疗过程中，临床药师如实记录用药情况，对比用药前患者实验室检查指标，评估药物治疗对实验室指标的改善状况。
ICP患者合并肝酶指标明显异常时，应对肝功能进行综合评估。通常从肝脏合成功能(如人血白蛋白、血浆凝血因子与胆固醇指标)、肝细胞损伤〔通常参考丙氨酸氨基转移酶(ALT)与天冬氨酸氨基转移酶(AST)指标〕与胆红素代谢〔通常参考总胆红素(TBiL)与直接胆红素(DBiL)等指标〕3方面入手，结合患者症状、体征、影像资料综合判断，应仔细权衡用药风险-收益，再决定是否加用保护肝细胞药物。
当考虑对患者使用多烯磷脂酰胆碱时，应提醒临床医师注射剂型药物中含有苯甲醇[9]，《国家药监局关于修订多烯磷脂酰胆碱注射液说明书的公告》[10]中要求对于多烯磷脂酰胆碱注射液说明书的(孕妇及哺乳期妇女用药)项增加：(1)苯甲醇可能会透过胎盘屏障，不建议孕妇使用。(2)考虑到缺少母乳喂养女性的相关研究，不建议在哺乳期间使用。故有必要选择多烯磷脂酰胆碱注射剂时应在患者产后应用且禁母乳喂养。
还原型谷胱甘肽是一种含有巯基的三肽类化合物，主要存在于细胞质中，可激活巯基酶(SH酶)，活化氧化还原系统，促进脂肪、蛋白质、碳水化合物的代谢;可通过转丙氨基和转甲基反应，促进胆酸代谢;通过巯基与自由基结合，对体内与部分外源性毒性物质具有减毒作用。
甘草酸制剂是从甘草中提取的有效成分，具有较强的抗炎、增强细胞免疫与免疫调节、保护肝细胞、改善肝功能的作用，2015年《肝内胆汁淤积症诊治专家共识》推荐甘草酸类制剂用于胆汁淤积症患者[6]，对于ICP患者可考虑选择无明确证据表明禁用于妊娠患者的甘草酸类制剂，如复方甘草酸苷注射液等。同时监护患者孕程、产程及胎儿情况，并根据终止妊娠的时间和方式调整药物治疗方案。
对于住院期间肝酶无法完全降至正常范围的患者，可考虑出院带降肝酶药物如多烯磷脂酰胆碱胶囊等继续服用，定期门诊随访和监测肝功能恢复情况。临床药师要协助医师对患者进行用药指导。以多烯磷脂酰胆碱胶囊的用药为例：告知成年人服用多烯磷脂酰胆碱胶囊的开始剂量为3次/d，2粒(456mg)/次，每日剂量不能超过6粒(1368mg)。服用一段时间后，剂量可减至3次/d，1粒/次(228mg)的维持剂量。需随餐服用，用足量的液体整粒吞服，不要咀嚼。大剂量服用本药时，可能会出现胃部不适、大便软化和腹泻等胃肠道疾病，如用药过程中出现不适，应及时咨询医师或药师。
1.2.2.3 用药后评估 主要包括症状(瘙痒)有无好转;各项指标(TBA、TBiL、ALT、AST指标及凝血指标等实验室检查指标)有无好转。临床药师与医师和护师紧密合作，密切关注药物使用过程中可能出现的不良反应，如有发生及时处理。有文献提示注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸刺激性较强，可引起化学炎性反应导致局部浅表性静脉炎[11]，临床药剂师需提醒护师，当患者需要较长时间使用注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸时，应及时更换注射部位;应严格按照说明书，使用专用溶媒溶解稀释后缓慢输注。患者使用熊去氧胆酸口服制剂时可偶发腹泻或稀便，临床药师需提前告知该不良反应发生风险，在继续治疗后通常会消失，如症状严重可考虑使用蒙脱石散等药物改善腹泻等胃肠道症状。
1.3 观察指标 分析2组药物治疗情况，比较2组治疗前后TBA、TBiL、AST、ALT、妊娠结局指标(胎儿窘迫、早产与产后出血等)，并观察2组药物不良反应发生情况。
1.4 统计学方法 采用SPSS19.0统计学软件进行数据处理，计量资料以x±s表示，采用t检验;计数资料以相对数表示，采用χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结 果
2.1 药物治疗情况 ICP患者主要临床治疗药物包括熊去氧胆酸、S-腺苷蛋氨酸(SAMe)、多烯磷脂酰胆碱、还原型谷胱甘肽及甘草酸二铵等，其中监护组未使用甘草酸二铵。监护组保护肝细胞药物多烯磷脂酰胆碱使用率高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05);2组其他药物使用率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。监护组降胆酸药物熊去氧胆酸、SAMe用药疗程长于对照组，差异有统计学意义(P<0.05);2组其他药物用药疗程比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。
2.2 临床疗效 对照组患者治疗前采集到48例数据，治疗后仅采集到17例数据，可能与该组病例用药后未及时监控肝功能进而判断用药效果有关。治疗前2组TBA、TBiL、AST比较，差异无统计学意义(P>0.05)，监护组ALT高于对照组(P<0.05)，即治疗前监护组的肝功能损伤程度稍重;治疗后监护组TBA低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05);治疗后2组TBiL、AST、ALT比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。
2.3 妊娠结局与用药安全性 2组胎儿窘迫、早产发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。2组均未发生产后出血、药物不良反应。
3 讨 论
为进一步对ICP患者临床药物治疗进行同质化管理，同时为临床药径的制定提供参考依据，临床药师以ICP为主线，对经明确诊断后患者实施分级管理，对降胆酸药物、维生素K及保护肝细胞药物的应用提出明确的规范。治疗时应以降胆酸药物为主要治疗药物，全程足量使用;产前使用维生素K减少出血风险;对于肝功能损伤致肝酶明显升高患者，在评估患者病情，仔细权衡用药风险-收益后再决定选用。将药物治疗路径规范化并与相关临床路径有机结合，可使路径管理更为精细，临床药物治疗更为合理。
本研究结果显示，监护组保护肝细胞药物多烯磷脂酰胆碱使用率高于对照组，监护组熊去氧胆酸、SAMe用药疗程长于对照组，其原因在于临床药师参与ICP患者药学监护，强调降胆酸治疗的重要性，并指导应用多烯磷脂酰胆碱的口服与注射剂型改善肝功能有关。本研究结果还显示，治疗前2组TBA、TBiL、AST间无差异;治疗后监护组TBA低于对照组;治疗后2组TBiL、AST、ALT间无差异，其原因可能与临床药师参与药学监护并强调降胆酸与改善肝功能药物治疗的重要性有关。本研究结果提示，临床药师参与ICP患者的临床药物治疗并提供全程药学监护，可有效改善ICP患者相关生化指标，达到良好的治疗效果。
综上所述，临床药师通过建立以患者为中心、以药学监护为导向的临床知识体系，能够对ICP患者针对性地实施分级药学监护，包括治疗药物的选择和调整、用药禁忌的提示、不良反应的监测及患者的用药教育等，使药学监护成为一种标准化、规范化和高操作性的工作模式。ICP的临床处理主要以药物治疗为主，临床药师利用自身的专业优势，把来源于药品说明书、临床指南和相关典籍等的药学信息整合成临床药径，充分参与到ICP患者的药学监护实践中，保障了药物治疗方案的安全有效。——论文作者：赵冰封，陈冉，黄学桂，夏涛，陈红波，朱婷，张严娇
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