【摘 要】 目的 探讨临床药师的药学服务在药物不良反应评价和药源性疾病诊治中的临床应用效果。方法 临床药师通过查阅相关文献，对引起肝损伤的原因进行分析讨论，评估肝损伤与药物的相关性，并提出合理的治疗建议。结果 综合分析患者肝损伤的发病特点和用药过程，考虑为氟康唑所致，继续用药患者转氨酶等相关指标等逐渐恢复正常，考虑该患者对氟康唑引起药物性肝损伤具有适应性现象。结论 临床药师协助临床医生明确该患者肝损伤原因，为药物性肝损伤的诊疗提供相应思路，临床药师作为临床治疗团队的成员，在药源性疾病诊治中应与临床医生形成互补，提供高质量的药学服务，充分发挥临床药师的作用。
【关键词】 氟康唑;药物性肝损伤;适应性现象;临床药师;药学服务
肝脏是大多数药物进行代谢和生物转化的场所，某些药物在体内发挥治疗作用的同时，也不可避免地对肝脏的结构与功能造成影响，从而出现各种类型的药物性肝损伤(DILI)，临床常表现为肝功能异常、尿黄、皮肤黄染、恶心、呕吐、乏力、纳差、腹胀等。DILI中抗菌药物的发生率约占9.31%，其中以真菌药物占比较高，大约占据抗菌药物的37.5%。氟康唑是一种抗真菌谱较广的三唑类药物，在使用过程中可出现转氨酶升高等临床表现。现就1例疑似氟康唑引起肝损伤的病例进行分析，为临床预防、治疗类似疾病提供参考。
1 病例简介
患者，男，75岁，2019-10-14凌晨4时家属发现其言语不清，左侧肢体活动不灵，无法抬离床面，于当地医院查颅脑CT示：多发腔隙性脑梗死，脑软化灶;给予阿司匹林300mg口服后，经120送入中国人民解放军联勤保障部队第九八三医院急诊，以“急性脑梗死”收入NICU。入院体温37.2℃，心率120次/min，血压164/112mmHg(1mmHg=0.133kPa)，听诊双肺呼吸音粗，双肺底可闻及少量湿啰音，律不齐，第一心音强弱不等。既往吸烟50年，10支/d;饮酒50年，1～2两/d;高血压病史30年;血压最高可达170/110mmHg，一般血压控制在140/100mmHg左右;心房颤动病史3年;心功能不全病史2年，反复住院治疗(具体治疗药物不详);无药物及其他物质过敏史。入院诊断：急性脑梗死(右侧颈内动脉系统)、高血压病3期、冠心病心功能不全(心功能Ⅳ级)、心律失常心房颤动。
相关期刊推荐：《临床合理用药杂志》创刊于2008年，公开发行的旬刊杂志。创刊以来，办刊质量和水平不断提高，主要栏目设置有：论著、用药研究、征稿启事、用药调查、临床研究、诊疗分析等。
患者入院后给予氯吡格雷、阿司匹林抗血小板聚集，阿托伐他汀钙片稳定斑块，丁苯酞注射液保护线粒体，美托洛尔片控制心率，呋塞米及螺内酯片减轻心脏负荷，去乙酰毛花苷注射液强心、莫西沙星氯化钠注射液抗感染治疗。入院当日及第4天查肝功未见异常;入院第8天，尿涂片见真菌孢子+++(中等量)，给予氟康唑氯化钠注射液(400mg/d)静脉滴注抗真菌治疗;但入院第10天复查肝功见丙氨酸氨基转移酶(ALT)120.47U/L、天冬氨酸氨基转移酶(AST)127.95U/L、γ谷氨酰转肽酶(γ-GGT)121.4U/L、总胆汁酸(TBA)31.8μmol/L。临床药师会诊时考虑到此次肝损伤为中度，可能为氟康唑所致，结合患者抗感染疗效，建议其继续使用氟康唑氯化钠注射液抗感染治疗，同时给予多烯磷脂酰胆碱注射液、水飞蓟素片口服保肝治疗。入院第12天复查肝功见ALT315.66U/L、AST196.30U/L、直接胆红素(DBiL)9.1μmol/L、碱性磷酸酶(ALP)138.61U/L、γ-GGT237.9U/L、TBA11.3μmol/L，提示肝功能恶化;考虑到该患者肝功以ALT明显升高为特征，临床药师建议停用水飞蓟素片，加用抗炎效果更强的异甘草酸镁注射液加强保肝治疗;医师采纳，10d后患者肝功恢复正常。
2 讨 论
2.1 肝损伤与其他疾病或病因相关性 患者既往史并没有发生休克、低血压、心力衰竭等症状，因此患者并非缺血循环系统出现问题引起的缺氧性肝病;患者既往并不存在代谢性肝脏病变、遗传性肝脏病变以及职业或环境毒物接触史，因此患者也并非是疾病、职业或环境因素引起的肝损伤;患者并不存在嗜酒史等，可排除酒精性肝损伤;同时患者并不存在胆管损伤性疾病，因此也不存在胆管损伤性肝损伤;通过完善临床检查，能够将病毒性肝炎及自身免疫性肝炎这两种可能性排除。由此可见，患者原本患有疾病与其他病因与患者发生肝损伤的相关性并不大;结合临床药师筛查的引起肝损害的因素，可判断该患者为药物性肝损伤。
2.2 肝损伤与氟康唑相关性 氟康唑氯化钠注射液说明书注明：对于严重基础疾病患者，使用该药治疗过程中可能会发生轻度一过性血清氨基转移酶升高，且有较大可能性出现肝毒性症状;与肝毒性药物合用、疗程两周以上或接受多倍于常用剂量本品时，可使肝毒性的发生率增高。钟皎等[1]收集1989—2014年期间国内公开发表的医学文献与期刊，内容均是有关唑类抗真菌药物致药物性肝损伤的个案报道，其中9例氟康唑相关的肝损伤均在用药2～5d出现。该患者是在应用氟康唑2d后出现的肝损伤，有与药物性肝损伤发病规律相一致的潜伏期，根据药物不良反应因果关系评价标准判断，氟康唑与肝损伤的关联性评价为“可能”。根据RUCAM评分系统进一步量化评估，氟康唑为8分，其他联用药物均为1分，也可判断该患者的肝损伤极有可能是氟康唑引起。
氟康唑为第三代合成类三唑抗真菌药，而临床实践发现几乎所有的三唑类抗真菌药都有肝毒性。戴印等[2]认为氟康唑所致肝脏损伤主要临床表现为肝酶升高、肝功能不全等。朱曼等[3]分析572例抗感染药物致药源性肝损伤的临床表现后，也发现氟康唑致肝损伤的临床表现主要为ALT升高、AST升高、胆红素升高，与该患者临床表现类似。
2.3 氟康唑致药物性肝损伤作用机制 氟康唑引起药物性肝损伤的机制可能与其对真菌细胞色素P450(CYP)酶有高度特异性有关：五唑环中存在着4位氮原子，其能够和CYP血素环上的铁相结合，促使酶失活，从而对真菌细胞膜主要成分合成产生抑制作用。当大量使用氟康唑及肾功能异常时，药物在体内蓄积，可能会对人CYP酶有影响。另一方面，CHALASANI等[4]认为DILI与基因多态性相关，如：药物代谢酶、人类白细胞抗原系统(HLA)等;HOU等[5]认为慢性肝病、肾脏疾病、糖尿病、肿瘤及心脏病也是慢性DILI的可能危险因素。吕剑敏等[6]认为吸烟者发生DILI危险性是不吸烟者的2.183倍，饮酒人群发生DILI的危险性是不饮酒人群的2.845倍，高龄也可能是DILI的重要易感因素。
该患者75岁，肝肾功能生理性减退，本身已是DILI的高危人群，而长期吸烟、饮酒又会影响其肝脏功能、增加肝脏负担、使蛋白质的合成及分解紊乱;在冠心病、心功能不全、心律失常、心房颤动等疾病的影响下，其心搏出量及血液循环状态出现异常;虽然氟康唑的蛋白结合率只有11%～12%，且极少通过肝脏代谢，但因其吸收、分布、代谢和清除的改变，药物在体内停留时间延长，肝脏对药物及其代谢产物的解毒能力下降，进而促使该患者在使用氟康唑过程中产生肝损伤。
2.4 患者出现药物性肝损伤后的处理 药物性肝损伤的治疗方法主要是停用可疑药物及避免同类结构药物的使用，必要时给予保肝药物治疗，但是在指南中明确表明并不推荐联合使用2种以上的保肝抗炎药物，也不推荐使用预防性用药降低DILI发生率。本例患者使用氟康唑后ALT及AST呈明显升高，但TBiL及国际标准化比值(INR)均在正常范围内;由于机体跑一边对药物肝毒具有一定的适应性，因此暂时性波动ALT和AST属于常见现象，但是进展为严重DILI和ALF这一情况相对少见，另一方面患者目前使用氟康唑抗感染疗效明显，临床药师建议暂不必停用氟康唑氯化钠注射液。在药物的临床试验中出现DILI，根据2013美国FDA年制定的停药原则，在患者应用肝损伤药物后出现下列情况之一应立刻停药：(1)血清ALT水平或AST水平>8×ULN后应该立即停药;(2)ALT水平或AST水平>5×ULN，且连续2周则需要停药;(3)ALT水平或AST水平>3×ULN，同时TBil水平>2×ULN或INR水平>1.5则需要立刻停药;(4)ALT水平或AST水平>3×ULN，同时患者出现恶心、呕吐、疲劳等临床症状，且随着时间推移不断加重症状和/或嗜酸性粒细胞增多超过5%需要立刻停药。本患者在治疗过程中未出现上述任何情况，也不符合停药标准。
常用的针对药物性肝损伤的保肝药物有细胞膜修复剂(如多烯磷脂酰胆碱)，降酶类(如甘草酸二铵)，退黄类(如腺苷蛋氨酸)，促进细胞代谢类(如还原型谷胱甘肽)等;对于轻-中度肝细胞损伤型和混合型DILI患者，如果存在炎症较重情况可采用甘草酸制剂和双环醇;如果患者炎症较轻微，则可采用水飞蓟素;对于ALT水平上升明显的混合型DILI患者或急性肝细胞型患者，可采用异甘草酸镁。该患者使用氟康唑2d后，根据R值判断其为混合型、中度(2级)肝损伤，结合其具体肝功，给予水飞蓟素抗炎，辅以多烯磷脂酰胆碱注射液促进肝细胞修复;使用氟康唑第4天，ALT明显升高，且根据R值判断其为肝细胞型、中度肝损伤(2级)，故建议医师停用水飞蓟素片，加用异甘草酸镁注射液联合多烯磷脂酰胆碱注射液保肝治疗。
2.5 药物性肝损伤适应性现象 在患者的药物治疗期间出现肝损伤的生化学证据就是肝脏对药物的适应性，但患者继续用药生化学指标会逐渐恢复。研究表明，将201例结核菌素阳性者作为试验对象，令患者预防性服用异烟肼，定期监测患者的血清生化变化，显示绝大多数患者并未出现异常即为耐受;其中有3例患者在治疗过程中出现血清ALT水平明显升高，同时TBil超过3mg/dl情况，但患者并未停药，经1年随访之后再次检测显示自行恢复即为适应[7]。在他克林等药物的临床研究当中，也发现存在这种不同反应。
研究表明，对于抗真菌药物肝损伤的荟萃分析纳入10项研究697例氟康唑治疗患者，0.7%患者因肝脏转氨酶升高需停药，9.3%患者虽有肝脏转氨酶升高但患者未停药继续使用氟康唑治疗，在经验性治疗和目标治疗的亚组分析显示，患者虽有肝脏转氨酶升高但未停药继续使用氟康唑治疗的比例分别为8.6%和9.8%，表明氟康唑存在肝损伤适应性现象，药物治疗过程中可发生一过性血清氨基转移酶升高，通常不伴有症状，可能在持续治疗过程中恢复正常，某些患者偶可出现DILI症状，严重DILI易发生于有严重基础疾病的患者;与肝毒性药物合用、疗程两周以上或接受多倍常用剂量时，可使肝损伤的发生率增加[8]。
综上所述，血清转氨酶的异常是氟康唑常见的不良反应，因此患者应用氟康唑之前，需要采取各种手段了解患者的既往病史、药物过敏史、现病史等。在使用氟康唑进行治疗时需注意氟康唑与其他药物间的相互作用，定期进行肝功能监测。如果患者用药后出现药物性肝损伤，在分析发生原因时要充分考虑药物与患者易感两方面的因素，同时结合药物作用、药动学特征与患者病理、生理特征等，做出用药调整及救治措施，避免患者肝功能进一步恶化。——论文作者：周丽华，谢栋
