摘要：改善心血管疾病的管理有可能显著改善慢性肾脏病患者的健康和结局。目前已发现心肌肌钙蛋白、B型利钠肽、冠脉钙化与慢性肾脏病患者心血管疾病死亡风险相关，并且有助于心血管疾病风险预测。本文主要总结非传统生物标志物升高对慢性肾脏病合并心血管疾病风险预测的意义。
关键词：肾病;生物学标记;心血管疾病
慢性肾脏病定义为肾功能受损或蛋白尿升高，并且至少两次，间隔至少3个月。慢性肾脏病患者代表着独特的人群，影响十分之一以上的成年人，是全球主要的公共卫生问题，这不仅是因为有发展为终末期肾脏疾病的风险，而且还因为，它具有心血管疾病高发的风险和死亡率[1]。
1流行病学
根据从美国肾脏数据系统(USRDS)获得的数据，2015年慢性肾脏病与非慢性肾脏病患者(年龄>66岁)的心血管疾病患病率分别为66%和32%;在血液透析的终末期肾脏疾病的患者中，心血管疾病患病率也很高，估计分别为70%和42%[2]。更重要的是，在慢性肾脏病患者中心血管并发症是主要的死亡原因[3]，慢性肾脏病患者的年龄调整后，因心血管疾病死亡率比普通人群高15至30倍。较低的肾小球滤过率增加了未来发生心血管事件和死亡的风险[4]，而患有慢性肾脏病的人即使考虑到已知会不利于生存的其他合并症，心血管事件后死亡的可能性也比正常肾脏功能的人高得多。因此，改善对心血管疾病的管理有可能显著改善慢性肾脏病患者的健康和结局，因此需要投入大量精力来提高认识和促进医学干预以降低慢性肾脏病人群的心血管风险。
2病理和生理
慢性肾脏病中的心血管异常与传统危险因素(例如糖尿病、高血压、血脂水平)和非传统危险因素(例如矿物质和骨骼疾病异常，贫血，炎症和氧化应激冠状动脉钙分数和高敏感性心肌肌钙蛋白)以及透析相关的因素(透析频率和透析液组成)有关[5]。慢性肾脏病患者的血管内生理变化，导致动脉粥样硬化和动脉硬化的患病率升高。在组织病理学水平上，动脉粥样硬化斑块的组成随着肾脏功能障碍负担的增加而变化，其脂质、坏死核心和钙含量增加;同时，肾功能不全与新血管形成增加和动脉粥样硬化斑块纤维含量降低有关，这被认为会增加斑块内出血和破裂的易感性[6-7]。病理尸检研究显示，与非慢性肾脏病患者相比，慢性肾脏病患者的动脉粥样硬化斑块更严重，钙化的动脉粥样硬化病变的发生率更高[8]。
3非传统生物标记物
在慢性肾脏病患者中已经发现了几种心脏生物标志物如高敏心肌肌钙蛋白，B型利钠肽，N端脑利钠肽前体，在冠状动脉钙化时通常升高，即使是在早期发现的早期阶段[9]。在慢性肾脏病患者中B型利钠肽、心肌肌钙蛋白水平升高与全因和心血管死亡风险增加独立相关[10]。同时，这些生物标记物中的每一种都至少可以像没有慢性肾脏病的患者那样，有效地预测慢性肾脏病患者的心血管结果，分析慢性肾脏病患者的心血管疾病风险，并且与心血管风险和全因死亡率增加相关[11]。在慢性肾脏病患者的治疗中，这些生物标记物也可用于心血管疾病的早期诊断和治疗，包括心衰和动脉粥样硬化性血管事件。因此，鉴定可以检测出慢性肾脏病患者心血管疾病的生物标志物可能很重要，因为这些生物标志物能反映出心脏结构和功能方面早期亚临床病理变化。
4升高机制
目前，慢性肾脏病患者中这些生物标志物升高的机制仍不明确。最可能是由于肾脏清除率降低导致;其次，B型利钠肽与慢性肾脏病患者的全因死亡相关，即使在控制肾小球滤过率之后，这种联系仍然持续存在，提示除肾脏清除率降低外，还存在其他机制，慢性肾脏病患者生物标志物升高的潜在机制可能包括白蛋白尿症患者因血流动力学改变、炎症、内皮功能障碍和心内膜下缺血引起的慢性心肌损伤[9]。根据相关研究发现，透析患者血管钙化的发生机制可能有以下三种情况：(1)血管平滑肌细胞在各种因素刺激下，转化成软骨样或骨样细胞，表达为骨样细胞的表型;(2)血管平滑肌受损后释放出基质囊泡，基质囊泡具有碱性磷酸酶活性，容易让碱性钙磷沉积;(3)促钙化因素与抑制钙化因素之间的作用失衡[12]。
5B型利钠肽(BNP)
B型利钠尿肽在心室心肌中合成，在心室肌细胞拉伸后，preproBNP被酶切割成proBNP，并以活性激素BNP(氨基酸79-108)或无活性片段NT-proBNP(氨基酸1～76，以1∶1的比例释放)的形式释放。负荷(即心肌舒张)是BNP和NT-proBNP分泌的最重要刺激，并且被认为是左心室功能障碍的生化标志。目前，BNP和NT-proBNP均被广泛用作各种心血管疾病的标记物。但是，两种检测方法之间存在差异，NT-proBNP的半衰期更长，因此其水平可能更稳定(对急性应激较不敏感)。
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在患有慢性肾脏病的患者中，肌酐和其他毒素通常会在体内蓄积以诱发心脏毒性，还会导致肾素-血管紧张素系统异常激活，血液高凝，钠和水潴留，血压升高，贫血和营养不良。这些变化使慢性肾脏患者容易发生心肌损伤。然后，它会影响心脏的收缩和舒张功能，最终导致心力衰竭[13]。而BNP是心力衰竭，高血压和心脏肥大患者的重要生物标志物[14]，它既反映心功能，也反映肾功能[15]。对于慢性肾脏病人群的心血管预测极具有吸引力。KimSE等研究发现，较高的BNP浓度可能是一种临床有用的非侵入性指标，反映慢性肾脏病患者的急性心力衰竭的缺血性病因，并且入院后48h的血浆BNP浓度在急性心力衰竭的病因方面表现出更好的诊断准确性[16]。BansalN等发现，BNP与发生心力衰竭和心房颤动的风险显著相关[17]。此外，BNP浓度与慢性肾脏病患者的全因死亡和心脏事件的长期结果之间存在正相关。NiizumaS等使用经皮冠状动脉造影来彻底评估疾病严重程度，并评估了125例长期透析患者的BNP与心血管疾病之间的关系，血浆BNP水平对心血管疾病具有预测价值，并且与疾病严重程度密切相关，在慢性肾脏病中与其他非侵入性检查相结合可能有助于评估该高危人群的心血管疾病介入和积极管理[18]。KimSE等研究还提示BNP检测是慢性肾脏病患者死亡率预测和心血管疾病危险分层的心脏生物标志物，随着时间的流逝，BNP浓度的变化也可能有助于进一步分层风险，降低BNP浓度，无论是自发还是通过适当的药物治疗，均可改善临床疗效[16]。
6心肌肌钙蛋白
心肌肌钙蛋白是心肌细胞收缩不可或缺的一部分，它会因细胞损伤和细胞膜完整性丧失而释放到循环系统中。它可以通过高度灵敏的检测方法进行检测，现已成为检测急性冠脉综合征患者心肌坏死的首选生化标记物[19]。最近研究，慢性肾脏病患者在急性冠脉综合征以外的其他情况下，包括心衰、心肌病、心肌炎、心律失常和肺栓塞、甚至在健康个体进行剧烈运动后，也可能检测到心肌肌钙蛋白的升高，即使不存在急性冠脉综合征或心力衰竭时，心肌肌钙蛋白水平也经常升高，在终末期肾脏病患者中则更常升高，特别是在30%～75%的透析患者中。研究还发现，在患有心血管疾病的透析患者中心肌肌钙蛋白升高，甚至在NYHAI级且无心血管疾病的患者中也观察到心肌肌钙蛋白升高，同时心肌肌钙蛋白水平随NYHA分级程度的增加而升高[20]。但是，尚不清楚导致慢性肾脏病或透析患者的心肌肌钙蛋白浓度随机增加的病理生理机制，可能是由于非缺血机制(例如通透性增加)引起的心肌肌钙蛋白向全身循环的泄漏[21]。
临床研究表明，在一般人群中，心肌肌钙蛋白被广泛用于检测心肌损伤，对于肾脏功能正常的稳定型心血管疾病患者，心肌肌钙蛋白水平升高且与血管造影的动脉粥样硬化程度和负担相关[22];对于慢性肾脏病患者，心肌肌钙蛋白与左心室肥大有很强的联系[23]，并且心肌肌钙蛋白的血液水平与稳定冠状动脉疾病的严重程度显著相关[24];在尿毒症患者中，心肌肌钙蛋白是心血管事件发生的危险因素，并且与患者预后相关[25]。因此，血清心肌肌钙蛋白是慢性肾脏病患者心血管疾病及其严重程度的有价值的生物标志物。ShroffGR等报告说，心肌肌钙蛋白水平升高(>0.01ng/ml)无症状患者的全因生存率降低(HR=1.73、95%CI，1.25～2.39)。同时，基线心肌肌钙蛋白水平大于0.03ng/ml是校正传统心血管风险因素后死亡率的独立预测指标。在来自单一机构的603名肾脏移植受者队列中，发现56%的患者的心肌肌钙蛋白升高(>0.01ng/ml)，并且与无事件生存期降低有关(HR=1.81;95%CI，1.33～2.45)。以上凸显了心肌肌钙蛋白其在临床风险分层中的作用[26]。
7冠脉钙化
在慢性肾脏病患者中，普遍存在低钙高磷的现象[27]，由于该临床人群中磷酸钙代谢的改变，经常观察到冠状动脉钙化、心脏瓣膜钙化。光学相干断层扫描研究急性冠脉综合征的梗死相关病变特征表明，钙化结节约占梗死相关病变的2%～8%，与普通人群相比，终末期肾脏病患者中这种病变的发病率是普通疾病的3-4倍[28]。虽然大部分冠状动脉钙化患者并无临床症状，却能增加血管僵硬度、降低血管顺应性、扩大脉压差，最终导致缺血性心脏病、心功能不全、心律失常等心血管事件的发生率显著升高，反映了冠状动脉钙化的潜在危害性[29]。同时，血管钙化随着肾小球滤过率下降而增加，并与慢性肾脏病患者的死亡率相关。这引起了人们对慢性肾脏病患者冠状动脉钙的关注。
研究表明，反映冠状动脉粥样硬化过程的冠状动脉钙分数被显示为最有力的动脉粥样硬化性心血管疾病的预测指标之一，一项多民族动脉粥样硬化研究的报告显示，冠状动脉钙化分数优于其他亚临床动脉粥样硬化，颈动脉内膜中层厚度和踝肱指数的测量指标，可提高人们对心血管疾病的风险预测，超越慢性肾脏病传统的危险因素[30]。慢性肾脏病患者冠状动脉钙化与心血管疾病，心肌梗塞和心力衰竭的风险独立且显着相关。此外，与使用已建立的新型心血管疾病危险因素相比，冠状动脉钙化可改善心血管疾病，心肌梗塞和心力衰竭的风险预测。——论文作者：李雅欣，周鑫
