摘要:传统的治疗药物监测(Therapeutic Drug Monitoring, TDM)是指通过将血药浓度维持在目标治疗范围内来个体化药物剂量，再使用后验方法向临床医生推荐个体化剂量。药物基因组学(Pharmacogenetics，PGx)最近成为一种改进剂量选择的辅助工具，能够通过遗传标志物(编码代谢酶或膜药物转运体的基因)预估首次给药剂量。然而将PGx生物标志物常规应用于TDM中还缺乏足够的临床证据。因此本文将针对应用PGx指导TDM的临床证据进行综述，以阐明药物基因组学辅助TDM的优势及PGx生物标志物的临床潜力。
关键词 药物基因组学、治疗药物监测、遗传生物标志物、药动学、药效学
1 引言
在药物的开发过程中，由于临床试验纳入人群的局限性，所获得的药动学参数并不适用于所有人群，特别是肝肾功能障碍患者等特殊人群，因此在临床实际应用中，尤其是对于治疗窗窄的药物，个体化用药十分重要，需要对其进行治疗药物监测(Therapeutic Drug Monitoring, TDM)。TDM是指通过高灵敏性的现代分析技术对生物样本中药物及相关活性代谢物的浓度进行定量分析，结合临床指标确定药物有效治疗浓度范围，以确保药物剂量适当，避免药物毒副反应，提高药物疗效。传统的TDM通过测量血药物浓度来调整剂量，使其维持在治疗范围内来达到个体化用药，但传统的TDM往往无法解决因药物靶点或药物处置变异引起的药效学变化。我国卫计委于2015年制定了《药物代谢酶和药物作用靶点基因检测技术指南(试行)》和《肿瘤个体化治疗检测技术指南(试行)》[1]。药物基因组学定义为利用特定病人的整个基因组的信息来研究药物反应的可变性。在TDM的应用中，PGx结合了药理学和基因组的研究，可根据个人基因构成提供合适的药物剂量，以达到最佳的临床反应，更重要的是，PGx引导下的TDM能预估第一次给药剂量，有效降低了临床用药的安全性风险。目前，PGx大多基于生物标志物的识别，包括药代动力学(Pharmacokinetics，PK)和药效学(Pharmacodynamics，PD)中涉及的蛋白。PGx分析指标主要是单核苷酸多态性(SNPs)，样本通常为血液、唾液或头发，且具有良好的成本-效益比。然而将PGx常规应用于TDM中还缺乏足够的临床证据。因此本文将针对应用PGx指导TDM的最新临床证据进行综述，以阐明药物基因组学辅助TDM的优势及PGx生物标志物的临床潜力。
2 PGx从PK和PD角度指导TDM
华法林
2005年1月，美国食品药品监督管理局(FDA)批准了第一个药物基因组学测试，即AmpliChip CYP450测试[2]。细胞色素P450(CYP450)是最常见的代谢酶系，对个体间药物反应差异的影响最大。目前，在人类基因组中有57组公认的活性CYP基因，其中CYP酶家族1–3具有多态性，70–80%临床使用药物的I相代谢依赖于CYP酶家族1–3，其中约40–45%药物的代谢由CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6介导。CYP基因中的突变可降低或增加酶活性，从而导致四种主要表型：缺乏功能酶的弱代谢者(PMs);中间代谢者(IMs);具有两个正常等位基因的快代谢者(EM);携带两个以上的功能基因的超快速代谢者(UMs)。
相关期刊推荐：《药学服务与研究》杂志，于2001年经国家新闻出版总署批准正式创刊，本刊在国内外有广泛的覆盖面，题材新颖，信息量大、时效性强的特点，其中主要栏目有：临床药师、医院药学、经验交流等。
应用PGx指导TDM则可更好地解决初始剂量个体化的问题。已经明确的是，代谢酶基因编码中的多态性，尤其是CYP2C9，会影响华法林的剂量需求，因此，在确定个性化的华法林初始剂量时，应优先考虑基因分型策略。体外和体内研究表明，CYP2C9介导华法林在肝内的生物转化，CYP2C9* 2和CYP2C9* 3这两个等位基因编码代谢华法林的缺陷酶，与服用华法林后出血风险增加相关。另一个药物基因组学研究的重点是维生素K环氧化物还原酶复合物亚基1(VKORC1)基因，研究表明VKORC1 * 2单倍型携带者所需的华法林剂量比其他患者低得多，并且凝血酶原时间的变异系数更高(国际归一化比率)。
迄今为止，使用预测因子CYP2C9、VKORC1、年龄、性别和药物相互作用对华法林治疗人群进行的多元回归模型研究，解释了华法林剂量差异的59%，表明在药物遗传学指导下使用华法林能够改善临床结果，这些临床研究证明了应用PGx指导TDM有助于预测起始和维持剂量。
3 PGx指导下TDM的实施
尽管药物基因学研究取得了重大进展，但由于药物反应本身的复杂性，目前只有少数药物在进行处方前需要进行药物基因组学检测。根据现有的临床研究证据，已证明PGx生物标志物可用于改善药物功效和/或避免毒性的代表性药物主要集中在免疫抑制剂、抗癌药、抗凝药、抗病毒药等(表1)。毫无疑问，PGx生物标记物可以在识别反应者和非反应者，避免毒性和调整药物剂量以优化其疗效和安全性方面发挥重要作用，但在实际临床应用中还存在许多障碍。首先，使用药物基因组学辅助TDM必须克服医学知识、政策环境、经济收入等障碍，以使信息有效地传达给医疗人员和患者。其次，必须考虑与使用可用的替代生物标志物(例华法林的INR)相比是否能带来更高的收益。在这种复杂的情况下，进行个性化给药方案制定时，最大化药物疗效并提高药物安全性时，药物基因组学测试结合对药物和/或代谢物浓度监测是较好的策略。
a针对亚洲人群进行的研究
b遗传生物标记物不在FDA批准的药物标签列表中
c不常用
4 总结
随着我们进入个性化药物治疗的时代，我们不仅能够确定要针对特定患者给药的最佳药物，而且还能确定从治疗开始就最有效、最安全的剂量。与传统的TDM相比，传统的TDM只能在患者服用药物后进行，而药物基因组学指导的TDM在治疗开始前就可进行针对性的TDM。PGx指导下的TDM具有的优势包括：(1)不需要基于达到稳态或患者依从性良好的假设;(2)测试方法侵入性较低(唾液、发根或颊拭子样本);(3)可以为多种药物(如多种由CYP2D6、CYP2C 19等酶代谢的药物)提供预测价值，而不是单一药物;(4)药物基因组学提供了较为恒定的信息，不受疾病状态影响，可用于初始剂量分层和鉴定无反应患者;(5)除了针对患者的治疗范围内的药物浓度外，药剂师还可能根据患者的基因型为每种药物提出剂量建议。但是，由于我们现有技术的局限性，在当前的临床实践中，仅在少数教学医院和专业教学中心中对少数药物进行药物基因组学测试。随着更多的针对PGx指导TDM的前瞻性研究的进行，确定其在优化治疗、降低毒副作用的效果，评价其应用于TDM时的成本-效益比，更多的候选药物将使用PGx生物标志物进行TDM。——论文作者：张耀文
