摘要：急性肺损伤(Au)/成人呼吸窘迫综合征(ARDS)是全身炎性反应综合征在肺部的表现，炎症失控是病变的本质，炎性介质启动了ALI的发生。Au时常有重症肾上腺皮质功能不全，补充外源性糖皮质激素(GC)可纠正内源性GC的代谢异常，并可通过其受体介导的对多种信号通路的多效性表达，抑制多种细胞因子的转录，减少炎性介质的释放而发挥抗炎、免疫抑制的作用。近年来国内外使用GC治疗ALI的经验表明，“早期使用，中小剂量，延长时间，逐渐减量”的用药方案可望缩短病程，改善患者预后，但其确切的疗效有待于进一步系统研究证实。
关键词：急性肺损伤;成人呼吸窘迫综合征;全身炎性反应综合征;糖皮质激素
糖皮质激素(glucocorticoid，GC)因其抗炎和免疫抑制特性而被广泛应用于临床重症的治疗，但治疗急性肺损伤(acutelunginjury，ALI)/成人呼吸窘迫综合征(adultrespiratorydistresssyndrome，ARDS)则褒贬不一。随着人们对糖皮激素受体(glucocorticoidreceptor，GR)研究的深入及对重症相关性肾上腺皮质功能不全理解的加深，发现ALI存在着内源性皮质激素生产不足、利用不当、活性不足和激素抵抗等特点，补充外源性皮质激素可抑制核因子KB(nuclearfactorkappaB，NF.KB)的活性及KB抑制因子的降解，减少炎性细胞因子的释放，但用药时机、使用剂量、持续时间仍有争议。在复习国内外相关文献的基础上，现就GC对ALI治疗的作用机制及其应用现状进行综述。
1GC及其受体
GC是由肾上腺皮质束状带分泌的一种代谢调节激素。在血浆中GC大部分以皮质类固醇结合球蛋白的形式存在，少部分处于游离状态的GC可穿过细胞膜进入细胞质与特异性GR结合，结合后GR的构象发生改变再进入细胞核。在细胞核中，激活的GR与DNA上的GC调节成分结合，转变成活性GC-GR复合物，激活免疫活性，抑制了核因子KB的活性及核因子KB抑制蛋白的降解，调控蛋白mRNA的转录水平，减少了炎性细胞因子的生成¨。GR属于核激素受体超家族成员，有GRol和GRI3两种受体形式，GC主要通过与GRa的结合发挥生理药理作用。GRI3不能与氢化可的松结合，但却可以与细胞内的GC反应元件结合。研究发现，GRI3对GR仅功能具有拮抗作用，GR{3可能是GRot的内源性抑制因子，对GC的生理及药理效应发挥负向调节作用]。
2ALI中炎性介质与相对肾上腺皮质功能不全
严重感染创伤时，炎性介质会大量释放，在炎性介质和趋化因子的作用下，多形核白细胞在肺毛细血管内聚集黏附、移出血管、趋化游走至炎性病灶，进行吞噬、脱颗粒、呼吸爆发等反应，释放溶酶体酶、氧自由基和蛋白分解酶等物质，损伤肺组织，然后藉肺泡上皮脱屑而移至肺泡腔。经刺激而激活的肺泡巨噬细胞也释放白细胞介素1(interleukin一1，IL一1)、肿瘤坏死因子OL和IL一8等促使多形核白细胞在肺内趋化和聚集启动ALI的发生。NF-KB是一种具有转录激活功能的蛋白质，可在炎症部位高度表达，革兰阴性细菌细胞壁的主要成分脂多糖可通过NF—KB途径，放大机体炎性反应，NF.KB的活化参与了ALI的发病过程。NF—KB与GR互为生理拮抗，NF—KB是免疫反应的激活因子，而GR是免疫反应的抑制因子，GC在一些细胞内可以通过上调核因子KB抑制蛋白OL基因而抑制NF.KB的活性;GC还可抑制NF.KB的活性及KB抑制因子的降解，从而抑制多种细胞因子的转录，使炎性细胞因子在ARDS中的释放减少。
1991年，Rothwell等最先提出相对肾上腺皮质功能不全的概念，相对肾上腺皮质功能不全被认为是处于严重应激状态下患者血皮质激素水平升高，但仍不能满足机体应激需要的肾上腺皮质功能失代偿的状态，而感染是引起肾上腺皮质功能不全的常见原因。ALI时由于大量细胞因子释放，激活下丘脑.腺垂体一肾上腺皮质轴，使皮质激素分泌失去正常的昼夜节律变化，或由于促炎介质的大量生成，导致全身或组织出现特异性皮质激素拮抗引起过度免疫调节，使正常的肾上腺应激水平和升高的皮质激素难以控制炎性反应。2008年Marik等提出了重症相关性肾上腺皮质功能不全(criticalillness—Fe—latedcorticosteroidinsuficiency，CIRCI)的概念，涉及皮质激素的产生不足及利用不当两个方面。其本质是皮质激素活性不足，使炎症转录因子下调，其中GC抵抗也起了重要作用。CIRCI是由于过度炎性免疫反应所致，低血压时液体疗法无效，常需要使用血管活性药物，故ICU患者有前述表现者要考虑到有CIRCI之可能。上述表明，无论是肾上腺皮质激素绝对不足还是相对缺乏，无论是活性不足还是利用不当，危重患者补充外源性皮质激素是有坚实的理论根据的。
3GC应用时机与剂量
从理论上来说，GC可通过抑制中性粒细胞活化，成纤维细胞增殖及胶原沉积来终止重症或顽固性ALI/ARDS的进展l9J，只要实施对感染的严格监测，不会增加感染的风险¨“j。然而，多中心随机双盲临床研究发现大剂量GC对ALI有害无益，在ALL/ARDS早期，短期应用大剂量GC组相关并发症的发生率显著高于对照组，个别研究甚至发现GC治疗组病死率高于对照组¨。。有资料表明，Au/ARDS早期(第1～3天)，支气管肺泡灌洗液中抗炎介质(IL.1B、IL-6和IL.10)水平可达到峰值，这是ALI/ARDS早期限制肺部过度强烈炎性反应的重要机制，而早期大剂量短疗程应用GC，可破坏早期炎症抑制和促炎因子之间的平衡，加重了肺部炎性反应。
2009年，Meduri等通过实验发现全身性炎症的进展或缓解与ARDS的进展或缓解有明确的因果关系。进展性ARDS患者，在细胞水平上，虽然血中皮质激素水平较高，但GC缺乏，介导的炎性细胞因子和趋化因子转录下调，与缓解性ARDS患者相比，进展性ARDS患者全身及肺泡灌洗液中炎性细胞因子及趋化因子、肺泡.毛细血管膜通透性及纤维化标志物均持续升高。在组织水平上，持续产生的炎性介质导致组织损伤、血管内外凝血、间质细胞增殖，所有这一切导致肺修复不良及肺外器官功能不全。他们发现，持续低到中等剂量的GC疗法可促进炎性细胞因子转录的下调，可明显降低全身性炎性反应的标志物，改善肺及肺外器官功能障碍评分，缩短ICU停留时间及机械通气时间。
相关期刊推荐：《中国医药指南》杂志是经国家新闻出版总署和国家科学技术部正式批准的国家级学术类综合医学期刊，2003年创刊。大16开，旬刊。刊载医学临床领域的理论与实践新进展、新成果，是广大医药是广大医药工作者发表论文的学术平台。期刊栏目有：论著、专题论述、临床研究、医药论坛、实践探索、学术争鸣、医学长廊、护理专栏等。
Meduri等¨”先后进行ARDS后期(机械通气治疗后7d)GC治疗，证实小剂量GC[甲泼尼龙2ms/(kg·d)，10-14d;1ms/(kg·d)，15-21d]可改善肺损伤指数和氧和指数(PaO/FiO：)，降低多脏器功能不全的发生率，提高了脱机拔管的成功率和生存率。Tang等¨通过检阅国际上用甲泼尼龙治疗ALI/ARDS的研究资料发现，0.5～2.5ms/(kg·d)剂量的甲泼尼龙可延长脱机时间，缩短ICU停留时间，改善多脏器功能不全综合征的评分、肺损伤指数及PaO/FiO，可降低病死率和发病率，并不增加感染、神经肌肉疾病等并发症。Wang等¨选用80只Wistar大鼠随机分为4组进行试验，认为小剂量地塞米松可减轻内毒素鼠肺部炎症及纤维化，可能通过GR水平的上调，促进GR蛋白的核转位而增加了毒素鼠肺GR的表达。Meduri等主张甲泼尼龙持续应用，在ARDS早期初始量应用1ms/(kg·d)，对难治j生ARDS，应用甲泼尼龙2ms/(kg·d)，具体方案见表1和表2。为防血糖变化，应以液体输注。为明确有无感染，特别是无发热性感染，应实施对感染的严格监测。Marik等最近评估了8例ARDS患者使用GC的效果，主张延长甲泼尼龙使用时问，ARDS早期甲泼尼龙1ms/(kg·d)，7～9d后若症状不改善可增加2ms/(kg·d)，认为该治疗方案可显著降低死亡风险，且费用低，疗效高，若施以相应的预防措施具有较低的治疗风险。Diaz等¨认为GC应用于治疗失败严重威胁生命的低氧血症患者，甲泼尼龙的用量应为1m(kg·d)，对发病14d后，需要或可能需要神经肌肉麻醉剂的患者不再使用GC。尽管理想的持续治疗时间仍不清楚，但治疗3d症状不改善者可终止治疗，若症状改善应延长治疗时间。尽管有些学者认为激素停药太快会导致炎症反跳脱机失败，但7d的治疗足以改善缺氧状态。他们建议在延长治疗时间时，应对每位患者权衡利弊，实施严格的感染监测，适当治疗潜在的感染。
4小结
在Au时，炎性细胞因子过度产生，降低了GC与GR的亲和力，使靶器官产生GC抵抗，引起过度免疫调节，使正常的肾上腺应激水平和升高的皮质激素不足以控制炎性反应，引发CIRCI。同时GR下调使GC与GR结合的机会减少，导致活性GC—GR复合物减少，胞核中NF.KB的活性增高，进一步刺激了炎性细胞因子mRNA的转录，造成IL一1、IL-6、肿瘤坏死因子等大量释放，致使内源性GC无法调节宿主防御反应。补充外源性GC，可补偿靶器官对内源性皮质激素的无力反应。外源性GC可通过GR介导抑制NF.KB的活性及核因子KB抑制蛋白仅的降解，从而阻止NF.KB与炎性反应控制基因上的KB位点结合，减少炎性细胞因子的生成。晚期可抑制毛细血管和成纤维细胞的增生，延缓纤维化的形成。但使用GC不可忽视其严重的不良反应，我国2006版《急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征诊断治疗指南》不推荐常规应用GC预防和治疗ARDS，但对于过敏原因导致的ARDS患者，感染性休克并发ARDS的患者如合并肾上腺皮质功能不全，可考虑应用替代剂量的GC【22J。目前认为ALI/ARDS常规治疗难以奏效或效果不佳时，可不失时机地应用GC，“早期、中小剂量、延长时间、逐渐减量”是备受国内外推崇的方案，但其合理性和有效性尚待进一步在实践中证实，在应用时机、使用剂量、持续时间上还要进一步研究完善。
