摘要：建立了一种用于测定盐酸地儿硫罩(纯品)的新的、简便、可行目视滴定方法。要点如下：首先，将试液中存在的氯离子沉淀为氯化银，以消除它对下一步滴定操作的干扰;其次，将过量的标准四苯基硼钠溶液准确加入到试液中，使在酸性溶液中与盐酸地儿硫萆反应生成四苯基硼阴离子与质子化的地儿硫革阳离子之间的缔合物分子沉淀;然后，将这缔合物分子与上述氯化银沉淀一起湿法过滤并用去离子水以倾滗法充分洗涤;最后，将滤液和洗涤液合并所得的合并液中的剩余四苯基硼阴离子用标准硝酸银溶液在最佳条件(即，pH5.8的醋酸-醋酸钠缓冲溶液中，镉试剂2B作指示剂，表面活性剂曲拉通X-100存在下，明显增强终点时色变的敏锐度)下(回滴)滴定，直至试液由黄色突变为微橙色(作为化学计量点，旧称等当点)为止。此时所耗标准硝酸银溶液的毫克当量数等于合并液中剩余四苯基硼阴离子的毫克当量数。从而，试液中盐酸地儿硫草的毫克当量数可由所加入的过量四苯基硼阴离子阴离子的毫克当量数与所测得的剩余四苯基硼阴离子的毫克当量数之差值算出。此法可方便地扩展为相应的光度滴定法。本研究设计了此光度滴定法的概要。此目视滴定法和光度滴定法均尚未见国内外文献报道。
关键词：药物分析盐酸地儿硫罩四苯基硼钠镐试剂2B硝酸银曲拉通X-100目视滴定光度滴定
1前言
地尔硫罩(Diltiazem),是此药的通用名。别名：硫氮革酮，合贝爽，恬尔心。因地尔硫草难溶于水，不便人体吸收，故常用其与盐酸的化合物，即盐酸地尔硫草(DiltiazemHydrochloride，缩写为DTZ.HC1)。盐酸地尔硫罩是白色结晶或结晶性粉末，无臭、味苦、易溶于水、甲醇、氯仿、不溶于无水乙醇，几乎不溶于苯。遇光逐渐变色，熔点210!215°C，分子式为C22H!6N204S.HC1，分子量为451.0#盐酸地尔硫罩是高度特异性的钙拮抗剂(Ca-A)，扩张冠状动脉作用强，也可直接松弛外周血管，轻度降低血压。作用与罂粟碱相似，同时能抑制儿茶酚胺所致的心率加快和血压上升。广泛用于治疗包括变异型心绞痛在内的多种缺血性心脏病(对于伴有房室传导阻滞的缺血性心脏病应慎用"用药后心脏做功减少，静脉回流下降，可减轻心脏工作负荷，降低心脏耗氧量。此外还能诘抗增压素的肾血管收缩作用，增加肾血流量、尿量和排钠量，也用于处治陈旧性心肌梗死引起的心绞痛、阵发性室性心动过速，高血压、肺动脉高血压症、雷诺氏病等，且可增强抗癌药长春新碱(能抑制抗癌药从细胞中外流)的疗效。长期服用治疗，对预防心血管意外发生相当有效。且无耐药性或明显副作用发生。但非完全无副作用，其副作用是引起心动过缓、低血压、口干等。此药经肝肠循环，在体内主要代谢途径有三:脱N-甲基、脱0-甲基、脱乙酰基。
盐酸地儿硫罩中起疗效作用的是地儿硫鸢，但因它是难溶于水的有机碱，为便于人体以水溶液形式吸收，因此与盐酸一起制成可溶于水的盐酸盐。但判断疗效是根据其中地儿硫罩的含量。从英国
控制患者服用盐酸地儿硫罩的剂量十分重要。若仅就测定主成分的含量而言，诸多方法中，滴定法是既较准确，又较简便、可行、易推广、受欢迎、符合社会需要的方法之一。而水介质中的目视滴定又是滴定法中更为方便(不用有毒、价昂的非水溶剂"直观(确定终点不需像各种物理化学滴定法那样作图)的方法。但迄今对盐酸地儿硫草的测定法仅见电导、电位滴定，尚罕见更方便的目视滴定法报道。文献[2428]曾对滴定分析方法的分类、各自应具备的条件(含滴定反应和指示反应应满足的条件"特点、优缺点和进展作了侧重点和内容都各不相同的5篇评论，可供长期参考。本项目即旨在于研究和建立一种测定盐酸地儿硫罩含量的水介质中目视滴定方法。并设计出扩展为光度滴定法的概要。
对于任何一种待测成分若要设计测定它的分析方法，首先需考虑它的各种性质，只能选用其能产生灵敏和选择性分析信号的那类性质来建立分析方法，效果才好。地儿硫罩的酸性和碱性都不强，所以不宜用酸碱滴定法;它的氧化性和还原性也都不强，所以也不宜用氧化还原滴定法;它的络合(螯合)性能也不强，所以也不宜用络合(螯合)滴定法;高鸿等[9]曾用四苯基硼钠水溶液示波沉淀滴定法测定了几种含氮药物，效果不错。但需示波仪器指示滴定终点，且也未曾用于测定盐酸地儿硫罩。
本研究的设计思路为：预计四苯基硼钠水溶液也可能与盐酸地儿硫罩生成分子量大、体积大的、难溶于水、易于过滤、洗净的沉淀，所以，可能用四苯基硼钠(NaTPB)沉淀滴定法测盐酸地儿硫罩含量。但有三个环节需妥善解决，第一，若直接滴定，虽然四苯基硼钠与盐酸地儿硫罩之间反应快，并有化学计量关系，但尚未见报道能在此近终点时对于微过量四苯基硼钠的灵敏指示剂，即NaTPB水溶液不能与迄今已知的任何显色剂(用作目视指示剂)生成不同颜色的化合物，即没有合适的(目视)指示反应，所以，宜用回滴定法。为此，要选定回滴定剂和回滴用的指示剂。第二，地儿硫罩是一种含氮碱，难溶于水。若要以此形式滴定，就只能在有机溶剂中进行对操作者健康有害、手续更麻烦的非水滴定而地儿硫革盐酸化合物则易溶于水，在水中离解成为氯离子C1-和地儿硫革大阳离子DTZ.H+。这种大阳离子能与四苯基硼钠溶于水后离解出的四苯基硼阴离子(TPB?)快速和定量地反应，生成中性、难溶于水的地儿硫罩-四苯基硼缔合物(DTZ.H+TPIT)分子沉淀。沉淀会妨碍滴定终点的准确到来和观察，因此，若要在水介质中滴定，需使生成的?沉淀能分散为胶体溶液，不影响终点确定。第三，在选定回滴剂后，盐酸地儿硫罩试液中的氯离子若有干扰，应予消除
2实验部分
2.1试剂与仪器
2.1.1所配制的JaTPB溶液浓度的设定
NaTPB溶液浓度应为0.03mol/L，(见前面4种配制法的比较)。NaTPB溶液浓度的标定方法已如前述。由于NaTPB在水溶液中逐渐分解而呈现浑浊。无机酸加速其分解，加人数滴稀氢氧化钠溶液可延缓分解。本实验所用配制法C中已调NaT PB溶液pH至7!8。但为更稳妥起见，建议最好每天用标准基准物AgN03溶液对标准NaTPB溶液的浓度标定(校正"次。
2.1.2盐酸地儿硫罩
美国Sigma公司出品，FW:450.98(Chemical.Abstracts上的登记号为33286-22-5)。
2.1.3镉试剂2B
4-硝基萘重氮氨基偶氮苯，也即1-(对硝基苯基-3-对偶氮苯基)三氮烯，暗紫色针状结晶，或暗棕色粉末，溶于碱性醇溶液，呈深蓝色。本研究将其配成乙醇溶液，浓度为100mg/125mL。在醋酸-醋酸钠缓冲溶液(pH5.8)中为黄色，与银离子作用为橙色。
2.1.4曲拉通
TritonX-100(商品名"聚乙二醇辛基苯基醚(化学名)，10Q水溶液。
2.1.5醋酸-醋酸钠缓冲溶液
pH5.8，将0.2mol/L醋酸溶液和0.2mol/L醋酸钠溶液以1:4体积比混匀。
2.1.6滴定管、移液管、容量瓶、过滤器、超声波仪
3结果与讨论
3.1研究思路
根据构想，先设计主要实验步骤;并初步配制所需主要试剂溶液，进行定性试验，从方法的可行性趋势上选定所需各基本条件(若总的趋势不良，并无可行性，则将其定量化是没有意义的"定性试验之后才进行定量试验，即将基本条件予以定量化(旦，定量化还不等于是最佳化，定量化的关键是要将定量所需的各条件(包括关键性试剂溶液的配法)予以最佳化;在此基础上提出测试程序;对本研究作出结论。
3.2定性试验
3.2.1滴定剂的选择
盐酸地儿硫革是含氮的有机碱，可溶于水，并离解成为带正电荷的质子化地儿硫罩大阳离子和带负电荷的氯离子。四苯基硼钠(Sodiumtetraphenylborn，NaB(C6H5)4,缩写为NaTPB)可溶于4份水，在水溶液中逐渐分解而呈现浑浊。无机酸加速其分解，加人数滴稀氢氧化钠溶液可延缓分解[30]NaTPB在水溶液中离解成钠阳离子和四苯基硼阴离子，后者能与许多含氮的有机碱和一价金属离子反应。盐酸地儿硫罩水溶液中离解出的的质子化地儿硫罩大阳离子与NaTPB水溶液中离解出的TPB-大阴离子能定量地缔合，生成分子量更大、体积更大的难溶于水的缔合物分子沉淀。所以，可选用标准NaTPB溶液作为地儿硫萆大阳离子的滴定剂。
3.2.2其他试剂的选择
定性操作的基本程序：取盐酸地儿硫罩6.0毫克，溶解于1.00毫升去离子水中，摇匀，作为定性用的试液。取此试液2滴放人试管中，加人2滴pH5.8的醋酸-醋酸钠缓冲溶液和过量的NaTPB溶液，有明显的白色沉淀生成，说明盐酸地儿硫罩能被NaTPB沉淀(但分层不清)。加1滴镉试剂2B乙醇溶液，摇匀，为乳黄色浑浊溶液(NaTPB与地儿硫草反应生成的缔合物白色沉淀和游离镉试剂2B溶液混合的颜色，分层不清)。滴加标准AgN03溶液与剩余NaTPB反应至溶液颜色变化成橙黄色浑浊溶液(NaTPB与地儿硫罩反应生成的缔合物白色沉淀和四苯基硼银白色沉淀及微量镉试剂2B银橙色螯合物混合之色)分层不清。
平行试验，同上述。但在加1滴镉试剂2B乙醇溶液并摇匀后，加1滴10Q曲拉通溶液，滴加标准AgN03溶液至颜色变化，则见到由乳黄色明显地变为透明的橙黄色，色变敏锐得多，说明加非离子表面活性剂曲拉通溶液有很好效果。
由上述结果可预见，在用AgN03溶液回滴试液中剩余NaTTB时，NaTTB与地儿硫罩反应生成的缔合物白色沉淀的存在，会妨碍回滴终点的观察，导致色变不够敏锐。因此，回滴定前，分离掉缔合物白色沉淀是必要的。为此，先试用离心沉降方法分离该沉淀，然后对上层清液回滴。结果表明，向上层清液加人镉试剂2B和曲拉通后，成为黄色透明溶液。滴加AgN03溶液与剩余NaAPB反应至变成橙色透明溶液。所以，离心沉降分离缔合物沉淀后，才对上层清液回滴，是非常必要的。但，进一步实验发现：用离心沉降方式分离缔合物沉淀的操作很难使沉淀完全沉降，往往在上层清液中残留一些未能沉降的少许飘浮沉淀物。所以，将缔合物沉淀过滤掉才是更根本的方法。而过滤又分为干与湿两种过滤法(见后面所述)。
3.3定量试验
3.3.1滴定方式的选择
若上述滴定反应用直接滴定方式进行，则没有灵敏和快速的指示剂准确指示此终点。所以宜向盐酸地儿硫革试液中加人定量且过量的标准NaT-PB溶液，与地儿硫革定量反应生成缔合物沉淀后，分离、洗涤(分为干湿两种方式选择)此缔合物沉淀后，另选一滴定剂(称为“回滴剂,滴定剩余的TPB-阴离子含量。就可也能选择出与此回滴剂相适应的指示剂。所以，本实验采用回滴定方式。
3.3.2回滴定剂的选择
如前所述，NaTPB能与许多一价金属离子分别起反应生成溶解度不同的沉淀。例如，NaTPB，KTPB，RbTPB，CsTPB，TlTPB，NH4TPB，AgTPB在水中溶解度(mol/L)分别为8.8X10-\1.8X10—4、2.3X10—5、2.8X10—5、5.3X10—5、2.0X10-4、2X10-P，它们虽各用不同方法测得的数值，但可从数量级作彼此间的大致比较。所以，可见用硝酸银作四苯基硼钠的回滴定剂最好，所生成的沉淀溶解度最小，沉淀最完全，能定量进行。
3.3.3回滴定指示剂的选择
定性实验结果表明，常用作银离子指示剂的铬酸钾效果差。文献[31]首次报道，镉试剂2B是银离子很好的指示剂。镉试剂2B仅需与微过量银离子反应，即可灵敏、快速地使溶液颜色由浅黄变为乳深黄，若觉得还不够满意，可用光度滴定法确定计量点(由化学计量点前后两条吸光度-所耗滴定剂体积之间关系曲线的转折点确定计量点即终点)-2]，但这需将滴定过程中所得的各实验点数据依次作图，不够直观。所以对此用化学方法提高终点时溶液变色的敏锐度。为此，考虑加人适宜表面活性剂，使生成的有色沉淀增溶，终点时色变敏锐度可望增加。
3.3.4表面活性剂的选择
本研究用表面活性剂增溶、增敏、增加颜色对比度、透明度、稳定度。经实验比较多种表面活性剂(效果从小到大依次是：1Q阳离子表面活性剂溴化十六烷基三甲胺溶液、水、阴离子表面活性剂十二烷基硫酸钠(SDS)、1%阿拉伯树胶溶液、5Q吐温80溶液，10Q非离子表面活性剂曲拉通(TritonX-100，，聚乙醇辛基苯基醚)溶液或10Q乳化剂0P(烷基苯酚聚氧乙烯醚)溶液，发现选用非离子表面活性剂曲拉通最好。从而更完善地提出镉试剂2B加上曲拉通是银离子滴定很好的指示剂。
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