摘要：近年来，越来越多的新型载体材料被运用到药物递送系统的研究中，解决了诸多瓶颈问题。本文以不同类型的多孔材料和载体为出发点，对透皮给药系统的研究现状进行综述，以期对经皮给药制剂的发展有所裨益。
关键词：多孔材料;药物载体;经皮给药系统
药物递送是指药物以制剂的形式，通过特定途径或方式施用，以达到预期治疗效果的手段。一直以来，药物递送方法不断地发展和完善，提高了药物生物利用度、制剂质量、患者的依从性和用药安全性。新型载体材料的不断涌现，为制剂性能的提升提供了更多的可能性，其中多孔材料是目前受关注最多的载体之一。多孔材料是一种由相互贯通或封闭的孔洞构成网络结构的材料，在组织工程、药物递送、环境科学等不同领域被广泛应用。根据孔径大小可分为大孔(>50nm)、中孔(2～50nm)和微孔(<2nm)[1]。由于其比表面积大、孔径可控、可功能化修饰等特性，可负载不同种类的药物分子并应用于各种给药途径。例如地塞米松多孔硅颗粒可持续释放药物至玻璃体和视网膜[2]，新型多孔聚合物Soluplus可改善布地奈德的溶解性并使其通过鼻腔吸收[3]，吸入型西地那非聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)多孔颗粒可用于肺动脉高压治疗并能降低给药剂量[4]，静脉注射用负载盐酸多柔比星的聚苯胺/多孔硅杂化物多孔纳米复合载体联合光热疗法具有显著的协同抗肿瘤作用[5]，通过在鞘内植入装载慢病毒的大孔海绵用于脊髓损伤后的再生[6]，多孔二氧化硅-脂质杂化物载体可改善口服布洛芬的溶出速率[7]。
随着人们对皮肤构造的深入认识和制剂技术的飞跃发展，经皮给药已经从早期应用于局部伤口或感染部位发展成为涵盖全身给药的释药系统，涉及疾病状态下的药物应用，还包括改善皮肤状况，且较以往的给药形式更精准[8]。多孔材料的应用使经皮给药的优势更加凸显，如增加制剂安全性、提高药物渗透、促进组织修复、控制药物释放。本文综述不同多孔材料和载体在经皮给药系统研究中的应用，为经皮制剂的进一步发展提供参考。
1介孔二氧化硅
1992年，Mobil公司的科学家首次合成了介孔二氧化硅材料。此后，人们在设计和制造不同孔道结构、粒子形态及性能的介孔二氧化硅上取得了重大进展。通过软-硬膜法可以制备出棒状、管状、椭圆形、球形等形态结构各异的二氧化硅粒子。介孔二氧化硅具有孔道结构高度有序、孔径尺寸可调控、表面结构易于功能化修饰、生物相容性好等诸多优势，其在生物成像、药物/基因递送、组织工程、癌症治疗和体外诊断等生物医学领域广泛应用。介孔二氧化硅的独特性能使其可控制药物的装载量和释放、增加药物溶解与稳定性、提高生物膜通透性和靶向性，因此在药学中的研究与应用尤为活跃[9-10]，而在透皮给药系统中的应用也取得一定进展。
辣椒素是治疗皮肤瘙痒的合适药物，为了延长药物与皮肤接触时间，从而实现活性物质向皮肤的持续释放，Heck等[11]设计了一种新型成膜制剂，首先将辣椒素的蓖麻油溶液加载至介孔二氧化硅颗粒中，然后将其悬浮于缓释聚合物溶液中制得，该设计中二氧化硅的运用是基于其优越的载药能力、对油溶液强大的吸附功能及良好的水分散性。体外研究表明，成膜制剂的透皮速率与临床上的乳膏剂相当。临床上，辣椒素乳膏的使用频率约为每天6次，而该成膜制剂在24h内可维持皮肤中药物浓度处于恒定水平，大大降低用药频次，提高患者的顺应性，且临床志愿者对其表现出良好的耐受性。
Hamam等[12]合成了介孔二氧化硅颗粒(MPSP)，并在此基础上，以油酸作为药物增溶剂和促渗剂，采用适宜的工艺制备了新型姜黄素透皮制剂。体外透皮试验显示，MPSP显著增强姜黄素在兔子皮肤模型上的渗透，且符合零级动力学过程。这可能与油酸的羧基和二氧化硅的硅烷醇基之间形成氢键有关，疏水的姜黄素油酸溶液与亲水性的二氧化硅之间的键合类似于表面活性剂降低油、水两相的界面张力而使其聚集，这种作用降低了分散在油酸中姜黄素的粒径并促进药物渗透。另外，暴露在包载姜黄素的MPSP下皮肤几乎完好无损，而单纯的药物油酸溶液则表现出对皮肤的刺激性，这是因为MPSP可吸附油酸，从而最大限度地减少油酸与皮肤的直接接触。
二氧化硅材料已被证明可作为局部释放抗生素的有效载体，其多孔网络的大小和形状影响药物释放模式，而这些性质可通过制备工艺来控制。Grumezescu等[13]合成了新型非晶态的γ-氨基丁酸/二氧化硅混合纳米结构材料(γ-SiO2)，其比表面积为438.14m2/g，孔径约为4.76nm。γ-SiO2负载杆菌肽和硫酸卡那霉素后，两种抗生素的抗金黄色葡萄球菌活性显著提高，最低有效抑菌浓度显著降低。
2树枝状聚合物
树枝状聚合物是一种新型的三维超支化球状的纳米级聚合物，由3个基本部分组成，即多功能中心核、从中心核发出的重复分支单元和外层末端官能团。其中重复分支单元层层叠加向四周发散，每增加一层，就在已生成的聚合物基础上增加一代。树枝状聚合物具有精确的纳米尺寸，较窄的多分散性指数，末端连接众多活性基团等特性。药物可包封在树枝状聚合物的内部空腔和孔道，也可通过化学键偶联在其表面的官能基团上，从而实现药物的输送[14-15]。聚酰胺-胺(PAMAM)树枝状聚合物是其中研究最多、应用最广且首个商业化的产品，此外，还有聚丙烯亚胺(PPI)、多聚柠檬酸(PCA)、多聚赖氨酸(PLS)、聚苄醚(PBE)等树枝状聚合物[16]。
Filipowicz等[17]合成G2、G2.5、G3、G3.5、G4等不同代数的PAMAM，并研究其对核黄素的増溶作用。结果显示，不同代数的PAMAM可不同程度地增加核黄素在甲醇中的溶解度，其中G3.5及G4的増溶作用较强。这是基于G4与G3.5表面的官能团较密集且内部空腔更多，可连结更多药物。在此基础上，又制备了分别含G2、G2.5、G3、G3.5的核黄素O/W微乳，并以聚偏二氟乙烯(PVDF)膜为皮肤模型考察体皮肤渗透情况。不同代数的PAMAM可使药物透过量增加至原来的2～3倍，其中G3.5的促渗作用最佳。
半代的PAMAM如G2.5、G3.5是水不溶性物质，但是其可以增加药物在非水溶剂中的溶解度，如G2.5、G3.5对8-甲氧补骨脂素(8-MOP)的增溶指数达10、15[18]。在此基础上，Borowska等[19]制备了载药乳剂并采用体内外评价方法研究G2.5、G3.5对8-MOP的透皮促渗作用。研究显示，G2.5具备较G3.5更佳的体外促渗作用。大鼠体内试验也证实，在给予大鼠含G2.5、G3.5的乳剂1h后，大鼠皮肤内的药物含量较对照组分别提高了2.9倍、2.3倍。
双氯酚酸是一种非甾体抗炎药，其肝脏首过效应显著、口服吸收生物利用度低、胃肠道反应大，因此，Huang等[20]尝试以经皮途径实现双氯酚酸的给药，并联合应用第三代PAMAM(G3)与超声促透技术增加药物的透皮吸收。G3将双氯芬酸凝胶的透过提高了3.54倍，且药物透过随着G3浓度的增加而增加。PAMAM作为药物载体，可通过其表面的官能团及内腔增加药物溶解度，使药物更易穿过皮肤角质层。当同时使用超声波预处理皮肤后，透过可提高至16.5倍。
3多孔碳纳米管
碳纳米管(CNT)是巨大的圆柱形大分子，其由sp2杂化碳原子以六边形排列而成。CNT的壁由一层或多层石墨烯片组成，由此可将这些材料分为通过单个石墨烯片卷绕形成的单壁碳纳米管(SWCNT)和通过多个石墨烯片卷绕形成的多壁纳米碳管(MWCNT)。多孔CNT是具有大量一定尺寸孔隙的碳材料，具备多种优越的性能如高比表面积、孔隙率和填充量，良好的导电性、导热性和物理化学稳定性，可调控的孔径和表面性能，同时基于其独特的sp2碳结构和固有的疏水性能，使其成为潜在的药物递送载体。多孔CNT具有相互连接的纳米网络结构，通过控制合成过程，可以设计不同尺度及形态的孔结构，或者通过杂原子的掺杂来调整固有的物理化学性质，抑或进行一定的功能化结构修饰[21-23]，使其适用于不同类型的药物及给药途径。
相关期刊推荐：《世界临床药物》(月刊)创刊于1980年，主管单位为上海医药工业研究院，由上海医药工业研究院、中国药学会主办。主要介绍国内外新药物治疗信息、临床用药经验和药物不良反应。目前设有 “医药专论”、“研究论文”(论著，简报，探讨&交流)、综述评论(药物开发，临床研究，应用评价，政策管理，医药市场)、信息(全球医药快讯，上市新药，治疗指南)等栏目。主要面向临床医师、药师和药事管理人员，以及医药企业、高等院校、研究机构的科研、管理和营销人员，是我国医药工作者了解全球医药动态的专业媒体。
由于涉及复杂的大脑生理学和精神行为信号，戒烟治疗一直是特别困难的挑战，Gulati等[24]设计一种基于可切换CNT膜技术的装置，只需通过简易手表电池便可提供不同剂量的尼古丁透皮输送。首先以CNT和环氧树脂为材料制备CNT复合薄膜，值得注意的是复合薄膜表面的多孔隙率与CNT相比发生了变化，而薄膜孔道的特性使电源的效率提高100倍，这大大降低对供电器件的功率要求。进一步采用微透析法比较该薄膜装置和市售尼古丁贴剂(NicoDerm)的药物递送能力，当装置处于开启状态时，尼古丁累积透过量成线性增加，是NicoDerm的3倍;当处于关闭状态时，由于皮肤的贮库效应，药物依然能够平稳、缓慢地释放。
Strasinger等[25]也进行了类似的研究，开发了一种基于多孔CNT的导电渗透膜，并成功实现可乐定的递送。相较被动扩散形式，采用电偏差控制CNT膜递药装置可使可乐定的透皮量增加4.7倍。
Lyon等[26]采用垂直排列的多孔CNT和聚酰亚胺的复合物制备中空微针用于透皮给药，其中CNT作为多孔支架构成微针的几何形状，聚酰亚胺树脂通过毛细管作用吸附于CNT束上形成无孔复合物而增强材料机械强度，两者相辅相成，为实现皮肤渗透提供先决条件。通过微针负载亚甲蓝水凝胶试验证实，微针可成功将染料递送至猪皮肤内且此过程中微针结构未出现破坏。
4微球
微球是直径在1～1000µm范围内的球形颗粒，可由天然或合成材料制成。目前已有很多工艺和方法可以很好控制微球的尺寸、形状和表面形态以及实心、多孔或囊状的内部结构，这些特性为其提供了封装几乎所有药物分子并调节释放的能力，使微球成为药物递送系统设计中的通用载体。这些微球不同属性的选择取决于预期的治疗应用，也决定了药物的递送途径、释放位置及持续时间。例如，选择低密度的微球制备口服制剂如胃漂浮微球，可以延长药物在胃中释放;将基于钇90的玻璃微球注射到肿瘤动脉中可作为局部放射治疗应用;磁性微球可用于细胞分离、蛋白质纯化和药物靶向递送[27]。此外，若将微球制成经皮给药制剂可以促使药物更好、更持久地在皮肤表面输送，尤其对于皮肤伤口是非常理想的药物载体。
积雪草苷是一种天然化合物，具有多种药理作用，但其较低的溶解度和油-水分配系数导致疗效降低及应用受限。为此，Zhang等[28]以乙基纤维素为主要材料，构建了一种持续释放的积雪草苷多孔微球。体外研究结果显示，与药物溶液相比，积雪草苷微球释放迅速，6h内释放达90%以上且可持续释放25h;两者均可加速伤口闭合的趋势，但只有微球组表现出显著的愈合率，且微球组再生皮肤的附属器官、胶原蛋白及血管与正常皮肤最接近。
皮肤伤口感染若愈合过程处置不当，可能导致大面积坏死甚至全身感染。局部施用抗生素是实现伤口愈合并防止感染扩散的常规手段，但会增加细菌对抗生素的耐药性。研究显示，褪黑素具有抗菌作用并可促进伤口愈合[29]。Romić等[30]采用喷雾干燥法制备基于壳聚糖(MC)或MC/PluronicF127(MCP)的褪黑素微球，该微球粉末在水性介质中具有很好的溶胀能力，施用于伤口后能吸收伤口渗出液形成水凝胶。体外抗菌试验表明，MCP抑制金黄色葡萄球菌活性强于MC，这是由于褪黑素水溶性较差，而F127在喷雾干燥过程中促进褪黑素的非晶化，从而改善其溶解性。HaCaT细胞暴露在0.015～0.29mg/ml的MCP和MC下存活率均高于70%，表明该制剂无细胞毒性。
Saranya等[31]也以MC为载体材料，首先采用微波法制备姜黄素-壳聚糖结合物，再进一步结合湿研磨法和溶剂挥发法制备姜黄素微球(CCCM)。研究显示，CCCM的体外抗菌、抗氧化和抗炎活性均优于姜黄素溶液，且表现出很好的细胞安全性和血液相容性。
5微海绵
微海绵是一种新型的多孔微粒给药系统，每个颗粒(直径5～300µm)由相互连接的通道组成，形成一个大的多孔结构，这些孔隙构成了一个个不间断排列的通道，通向微粒的外表面，这些孔径大小可以控制药物以一定的速率释放。基于其网络和空隙结构，微海绵可以负载高浓度的药物，并可以进一步制成凝胶、乳剂、片剂和胶囊等，以最低剂量有效地递送药物，且增强体系稳定性并减少不良反应。即使是小尺寸的微海绵，也难以渗透皮肤并被全身吸收，因此微海绵适宜制成供局部皮肤使用的药物递送系统。尽管微海绵本身不能穿过皮肤，但会积聚在皮肤缝隙中，并随着皮肤的需要缓慢释放包裹的药物。微海绵的药物释放和渗透也可以是刺激响应性的，根据不同的pH值、温度和摩擦或随着时间的推移释放活性物质[32]。
Moin等[33]开发了一种新型的微海绵凝胶作为氟康唑局部皮肤给药载体，用于真菌感染治疗。首先以EudragitS-100为材料，采用乳化溶剂扩散法制备氟康唑微海绵，其表面具有多孔结构，平均粒径为(29.33±0.31)μm，药物与载体之间不存在化学作用。在此基础上，以Carbopol940为基质制备氟康唑微海绵凝胶。市售普通凝胶的药物在4h内释放完全至83.17%，而该微海绵凝胶的释放可持续至8h且最终释放度可达85.38%，药物的缓慢释放不仅延长疗效并可避免局部药物浓度过高而引起皮肤刺激。此外，该新型凝胶的体外抗真菌能力更强。
磺胺嘧啶银是作为部烧伤创面治疗的常用抗菌剂，市场上的制剂形式以乳膏为主。市售产品(CC)施用后，药物立即大量释放使局部药物浓度过高，产生诸多皮肤不良反应，且需频繁用药。为此，Kumar等[34]设计一种负载磺胺嘧啶银的局部缓释制剂-微海绵凝胶(OF)。OF的体外释放显著慢于CC，24h后OF的皮肤表面药物残留约为CC的一半，而皮肤药物贮留量是CC的3倍左右。由此可见，OF改善了药物在皮肤中的保留并能维持治疗浓度长达24h，这是凝胶中的微海绵通过将药物保留在皮肤的缝隙中缓慢递送药物而起到药物贮库的作用。通过小鼠局部Ⅱ度烧伤模型评价研究，OF组在伤口收缩愈合情况、促进血管和胶原蛋白生成等方面均由于CC组，为烧伤治疗提供新的思路。
6纳米纤维
纳米纤维是指直径为纳米尺度而长度较大的具有一定长径比的线状材料。其具有超薄的纤维直径、高比表面积和立体多孔结构，可作为生物分子、基因以及药物的载体材料。纳米纤维在生物医药领域，尤其是药物递送系统中的发展越发蓬勃，如透皮系统、伤口敷料、癌症治疗、生长因子递送、核酸递送和干细胞递送方面均有应用。纳米纤维的制备方法主要有模板合成、拉伸法、静电纺丝、相分离及自主装等，而静电纺丝方法可用于制备多种类型的纳米纤维，对于选择适合的药物载体方面提供了很大的弹性空间[35]。
Yang等[36]开发出一种新型的基于静电纺丝纳米纤维的微针传递系统(DEPA)，可实现微针快速植入皮肤。负载胰岛素的DEPA在施药2及5h后，表现出优于市售胰岛素透皮微针贴剂的降血糖作用。相较于贴剂需要在皮肤上粘贴8h，DEPA仅需10s即可快速实现微针溶解与药物扩散，效能更高。相比皮下注射胰岛素在1h后出现血糖骤降，DEPA的降血糖作用较为平稳，可避免出现突然低血糖的不良症状。
Song等[37]通过静电纺丝技术制备了经皮给药途径的纳米结构脂质载体-PLGA纳米纤维，以解决大豆苷元生物利用度低的问题。体外皮肤渗透试验表明，大豆苷元纳米结构脂质载体-PLGA纳米纤维在60h的累积透过量达到21.71µg/cm2，比大豆苷元溶液高3.78倍，可见该复合载体可增强药物转运。激光扫描共聚焦显微镜结果显示，其在大鼠皮肤中的荧光强度高于单纯纳米结构脂质载体;体内研究结果也表明，该载体中的药物具有更好的皮肤保留性，且皮肤安全性高。
