【摘 要】牛大力是药食两用的一味补骨强筋药材，具有补虚润肺，强筋活络等功效。文章在查阅相关文献资料的基础上，对牛大力的药理、毒理作用进行了总结，以期为牛大力的进一步研究及临床合理用药提供参考。
【关键词】牛大力;药理作用;毒理作用
中药牛大力是豆科美丽崖豆藤属植物(Millettia speciosa)干燥块根，有“猪脚笠”、“扮山虎”、“扒山虎”、“山莲藕”、 “倒吊金钟”、“九龙串珠”、“大力薯”、“甜牛大力”、“牛古大力血风藤”等之称[1]，主要产自于海南、福建、台湾、广西、广东等地，其中，两广地区应用最为广泛，常用作煲汤，药膳、药酒等制作的原料。牛大力在整个制药过程中，需洗净、切片、晒干、或先蒸熟、再晒干。中医认为，牛大力，性味甘平，归肺、肾经，具有补体虚、润肺燥、强筋骨、通经络的功效，临床上主要用于治疗腰肌劳损、风湿性关节炎、肺热咳嗽、肺结核、慢性支气管炎、慢性肝炎、遗精、白带等疾病[2]。牛大力中含有苯丙素类、三萜化合物、植物甾醇、多糖类以及生物碱等多种有效成分[3]，此外，还含有一定量的亚油酸[4]、丰富的维生素 E 以及 Ca、Mg、Fe、Zn、Al、Ba、 Cu 诸多微量元素[5,6]。近代药理研究表明了牛大力丰富的生物活性，开发前景十分广阔。近几年对牛大力毒理方面的研究报道较少，为了更为合理安全用药，充分开发牛大力，本文对近年来关于牛大力药理毒理作用的研究进行归纳综述，并对牛大力今后的开发利用进行展望。
1 历史追溯
早在明末清初的《生草药性备要》里就有记载，牛大力 “壮筋活络，补虚润肺。治腰腿痛，风湿痹痛，慢性肝炎，肺结核”[7]。近代，萧步丹的《岭南采药录》中提及到“猪仔笠”、“子有红白二种，味甘，性温，无毒。止咳化痰，润肺滋肾，宜和猪精肉煎汤饮之，又和童便姜水黄酒盐水十蒸服之”[8]。《陆川本草》言：“清肺止咳，清凉解毒。治咳血，痢疾，温病身热口渴，头晕”[9]。作为两广地区的道地药材，牛大力已被收录于《广西省中药材标准》和《广东省中药材标准》。
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2 药理作用
牛大力富含多种生物活性，本文通过整理收集的相关文献，主要对其保肝、增强免疫力、抗疲劳、祛痰、镇咳、平喘、抗氧化、抗炎以及抗肿瘤等进行系统的综述。
2.1 对肝脏保护作用
中医认为，大部分肝病都是因湿热瘀毒、肝郁气滞、脾失健运、瘀血阻络及肝肾阴虚所致。周添浓等[10]通过成功构建小鼠急性肾损伤的模型，发现牛大力水提液能够使小鼠血清中谷丙转氨酸(ALT)以及谷草转氨酸(AST)的活性降低趋向与正常水平，还可使肝细胞浆内脂质过氧化物丙二醛(MDA)的含量减少，推测其阻碍急性肝损伤的重要作用机制之一可能是抑制肝细胞内脂质过氧化。曹志芳等[11]发现牛大力多糖致使小鼠急性肝损伤得到的抑制作用主要是通过对肝脏细胞的完整的保护而体现出来，研究显示其牛大力多糖对肝损伤诱发其肝脏肿大的抑制率可达 72.18%。张可锋等[12] 采用卡介苗(BCG)与脂多糖(LPS)相联合促使小鼠产生免疫性的肝损的模型，得出七味净肝灵通过抗脂质过氧化、抑制肝内的炎症反应及细胞毒性作用来介导保肝作用。
2.2 增强免疫功能作用
吕世静等[13]通过对小鼠 B 淋巴细胞产生特异性抗 SRBC 的抗体能力进行考察，分析表明牛大力能显著调节小鼠 B 淋巴细胞分泌的特异性抗体以及 T 淋巴细胞产生的白细胞介素-2 的免疫功能。韦翠萍等[14]针对免疫抑制小鼠的脾脏指数、胸腺指数以及廓清指数进行测定，结果显示牛大力能不同程度地使正常小鼠和免疫功能低下小鼠的免疫功能得到提高。石炎等[15]发现牛大力多糖具有显著的免疫活性，运用环磷酰胺和荷瘤的方法构建免疫功能低下小鼠为模型，采取 MTT 法测定表明牛大力多糖能够通过增强吞噬细胞的吞噬作用促使淋巴细胞的转化，增加抗体形成细胞的数量。郑元升等[16]运用羧基荧光素乙酰乙酸(CFDA-SE)方法染色，采取流式细胞术测定牛大力多糖对刀豆蛋白 A(ConA)刺激诱发小鼠 T 淋巴细胞增殖产生的效果，结果阐明多糖对小鼠 T 淋巴细胞增殖起到促进作用。王柳萍等[17]运用噻唑蓝(MTT)法检验牛大力多糖对刀豆蛋白 A(ConA)刺激诱发小鼠 T 淋巴细胞增殖产生的效果，采取酶联免疫吸法测定肿瘤坏死因子(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6) 和前列腺素 E2(PGE2)的含量，结果发现牛大力多糖可加速小鼠脾细胞的增殖，以调节细胞因子方式发挥免疫增强作用。谢婵等[18]以腹腔注射环磷酰胺致使小鼠免疫低下模型，通过测定对比各组小鼠体质量增量、免疫器官指数、白细胞数目、迟发型超敏反应程度及巨噬细胞吞噬功能的区别，发现甜、苦牛大力均对环磷酰胺免疫抑制小鼠产生免疫功能增强效果，且在提高细胞免疫能力上，甜牛大力稍强于苦牛大力。
2.3 抗疲劳作用
机体疲劳的产生与其脂质过氧化作用相关联，超氧化物歧化酶(SOD) 和丙二醛(MDA)可作为机体内的抗氧化指标，能够反映机体的抗氧化能力与氧化损伤程度[19-20]。运动耐力试验作为评价机体抗疲劳的主要方法之一，其能直观评价机体抗疲劳的能力[21]。罗轩等[22]以结合小鼠爬杆和负重游泳为实验模型来研究牛大力多糖抗疲劳的作用，研究表明牛大力多糖能明显使小鼠爬杆时间延长以及游泳耐力提高，其可能的原因与其血中尿素氮(BUN)和血乳酸(LD)的含量降低，以及血中血乳酸脱氢酶(LD-H)含量的升高相关。黄翔等[23]采取小鼠负重立竭力的试验检验出牛大力显著的抗疲劳的作用，其作用机制可能是通过增加能源物质，调节内分泌系统，增强抗氧化，减少自由基生成，清除代谢产物堆积，增强免疫功能等途径来调节。杨增艳等[24]运用亚健康小鼠的疲劳作为模型, 对比给药前后小鼠的力竭游泳时间差异，结果发现牛大力的水提物和醇提物均能提高亚健康小鼠力竭游泳时间并能够将尿素氮含量降低到一定水平。
2.4 祛痰、镇咳、平喘作用
慢性支气管炎主要是气管、支气管黏膜及其周围组织以咳、喘、痰的形式体现出来的非特异性的慢性炎症[25]。刘丹丹等[26]分别运用 5 种不同的方法对牛大力祛痰止咳的功效进行的验证(5 种方法：小鼠气管酚红法、家鸽纤毛运动法、小鼠浓氨水引咳法、豚鼠枸橼酸引咳法、组胺-乙酰胆碱超声雾化法)，最终证明了牛大力在祛痰、镇咳及平喘方面具有显著疗效。
2.5 抗氧化作用
氧气是人体所必需的物质，不仅可以维持人体的正常生命活动，也可以引起细胞损伤及生理功能的损伤。研究表明自由基(ROS)的过量生成能够诱导其生物分子的氧化损伤，进而导致机体的衰老、癌症及其他疾病[27]。陈蓉蓉等[28]研究发现了清除·OH 以及 DPPH·基能力由强至弱排列：牛大力水提物>牛大力醇提物>牛大力多糖，可能导致牛大力水提物抗氧化能力强的原因是其水提取物中含有黄酮类成分。弓宝等[29]运用 DPPH 法和 FRAP 法对牛大力各油脂提取物进行综合分析得到牛大力根部油脂具有较好的抗氧化活性，其中， F-2 部位的油脂抗氧化的能力最强，推断可能其中聚集高含量的不饱和脂肪酸以及其他抗氧化剂相关联。赵强忠等[30]对牛大力粗糖蛋白采取超滤、凝胶柱层析(Sephadex G-75)、反相 C-18 色谱柱层析(ODS)方法进行分离纯化，通过实验得出 MSCG-2 抗氧化的活性明显高于 MSCG-1，其中主要的原因可能与牛大力中糖蛋白的分子组成、质量大小以及结构相关联。
近年来，黄酮类化合物抗氧化的活性研究已成为研究很多中药药理作用的一个热点，国内很多专家学者对其进行研究，有很多相关的报道[31,32]。曹志方等[33]采取低温提取、析出重结晶、全程无强氧化物质参与的方法制备牛大力总黄酮，依次测定了其体外和体内的抗氧化活性，得出牛大力总黄酮在体外和体内抗氧化的活性存在差异，从实验结果得出在体外的活性比体内活性强。总的来说，牛大力抗氧化的活性很强。王呈文等[34]运用超声波辅助法以及正交实验筛选出最佳的提取方案，在最优化的提取条件下得出牛大力总黄酮收率达 2.14mg·g-1，其中，乙酸乙酯萃取物对羟基自由基(·OH)的清除效果最好，IC50 值高达 90.5μg·mL-1。
2.6 抗炎作用
炎症是一种基本的病理生理反应过程，是机体一种重要的免疫防御机制，有助于机体抵抗病原微生物感染。但是，炎症反应失调也会导致组织器官损伤，从而促进疾病发生[35,36]。苦牛大力能够减轻二甲苯致小鼠耳肿胀以及冰醋酸导致小鼠腹腔通透性增加的症状，表明苦牛大力可以降低微血管的通透性，抑制水肿液渗出，减轻耳肿胀等症状的作用;还可以减轻棉球诱发的肉芽肿，推测其可通过抑制结缔组织的增生，从而抑制肉芽肿的形成，发挥抗炎的作用[37]。曹志方等[38]运用二甲苯致小鼠耳廓肿胀以及冰醋酸致小鼠腹腔膜通透性增高模型，发现牛大力提取液对对二甲苯致小鼠耳廓肿胀以及冰醋酸所致小鼠腹腔毛细血管通透性增加的抑制率分别达 56.32%、74.96%，显示出牛大力在三种清热解毒中药中抗炎效果最为显著。研究还显示甜牛大力总黄酮(TFRMS)和苦牛大力总黄酮(TFRMC)同时具备明显的抗炎效果，且 TFRMS 和 TFRMC 作用效果基本相似，其抗炎作用机制可能是通过干扰 NF-κB p65 途径，减少 IL-6，TNF-α mRNA 表达，从而抑制 IL-6 和 TNF-α 炎症介质的生成[39]。此外，牛大力水提物高、中、低剂量组均可明显减轻大鼠棉球肉芽的净重，揭示牛大力水提物具有抑制大鼠肉芽肿增重的抗炎消肿作用[40]。还有研究报道，采用 Western Blot 分析方法显示，在 RAW264.7 细胞中牛大力多糖通过增加 IκB-α 蛋白的表达，IκB-α 与 NF-κB 结合增多，使 NF-κB 的核定位信号被掩盖，从而降低炎症因子 IL-1、IL-6、TNF-α 的释放，起到抗炎作用[41]。
2.7 抗肿瘤作用
目前，肿瘤的发病率呈现日益增长的趋势，作为威胁人类健康的元凶，一直被人们广泛的关注，为此抗肿瘤中药的研究成为当今的热门。臧文霞等[42]运用 MTT 实验阐示了牛大力乙酸乙酯萃取物氯仿萃取物以及分别在抑制人肺腺癌细胞(SPCA-1)和白血病细胞(K562)的增殖方面能产生一定的效果，其有效活性萃取部位的半数抑制率(IC50)依次为 38.77μg /mL、56.50μg /mL。
2.8 其他
研究还发现牛大力可以提高亚健康状态小鼠的造血功能，但对凝血功能没有影响。其中是因为牛大力中的香豆素类化合物、多糖、生物碱等成分以及药理活性起作用，这些可能是对造血组织具有保护作用的药效学基础[43]。另外，采用彗星试验检测小鼠脾、骨髓细胞的 DNA 损伤，揭示了牛大力对 60Coγ 射线致小鼠造血系统损伤具有一定的修复和保护作用，但不能完全拮抗造血系统的损伤[44]。
3 毒理研究
中药的安全性问题一直备受国际医学界关注被学者们广泛研讨。而中药毒理学的发展更是成为重中之重。陈晨等[45] 对牛大力的重金属元素含量进行了测定，结果发现重金属元素的含量均未超标，都在限定的标准范围内，如表 1 所示。
杨增艳等[46]对小鼠最大耐受量(MTD)进行了测定，研究发现牛大力的水、醇提物最大给药量均比成人日剂量的 100 倍还要大，受试动物不仅均未出现任何中毒症状，而且饮食和活动都正常，无死亡病例，提示牛大力没有明显的毒副作用，但是牛大力醇提物致使小鼠体重减少的状况需结合长期的毒性实验进行分析和考量。此外，陈晓白等[47]运用彗星实验从细胞层面证实了牛大力在用药范围内对小鼠肺、肾、肝、睾丸细胞的 DNA 均未见明显损伤。
4 展望
牛大力作为我国传统的民间药食两用的中药材，具有多种药理作用，在临床上已取得广泛的应用。目前，尽管在药理作用方面的研究已取得一定的研究成果，但仅仅局限于对牛大力多糖以及黄酮类成分，而在牛大力药效物质基础、作用机制、构效关系等研究甚少，在牛大力毒理学的研究征程中还处于刚起步的阶段。为了给牛大力药材的安全、合理用药提供理论依据，在今后的研究中，有关部门应对牛大力毒理学的研究层层把关，建立一个完整、健全的安全的质量控制体系。日后的研究有待解决的问题：第一，加强对牛大力物质基础的研究，可以深入研究从细胞以及分子水平阐明牛大力的药理作用机制与其活性成分之间的相关性。目前对牛大力复方制剂的报道尚少，还可以进一步对牛大力的复方中药制剂的药理作用机制进行深入研究。第二，牛大力遗传毒性的明确还有待进一步研究，且对牛大力的长期试验需进一步深入探讨。迄今为止，对牛大力炮制品的毒性研究尚未报道，因此在这领域的研究有待拓展，现代科学技术的快速发展也将为牛大力药理机制以及安全性的研究提供了广阔的发展的平台，能够更好为临床用药的合理性提供服务。
