摘 要：神经递质对于中枢神经系统的功能起着较为重要的介导作用，且病理情况下神经递质与糖尿病所致认知损害等密切相关。故关于脑组织中神经递质的测定对了解糖尿病致认知损害的预防、诊断及发病机理的研究有重要意义。就胆碱类、氨基酸类、单胺类神经递质的变化来探讨神经递质的水平与糖尿病致认知损害的关系，为糖尿病认知损害的诊断与治疗提供理论依据。
关键词：糖尿病;神经递质;认知损害
糖尿病 (diabetes mellitus，DM) 是一种常见的代谢性疾病，而糖尿病认知功能障碍是糖尿病的并发症之一，可以引发脑组织较为广泛的改变，如神经结构、神经递质、血液循环等方面都进而可影响患者大脑的正常认知功能。因为糖尿病所致的认知损害越来越受到人们的关注而成为国内外研究热点，据统计，糖尿病患者认知功能障碍的发病率是非糖尿病者的 1.5 倍，其中 DM 患者中有 60%~70%存在轻、中度认知功能障碍[1]，而轻度认知障碍也已达到 37% [2]，每年 10% ~ 15% 的速度转化为痴呆[3]，一旦发展为痴呆将不可转，给家庭及社会带来沉重负担。而神经递质水平的变化对于神经系统的功能起着重要的介导作用。本文就胆碱类、氨基酸类、单胺类神经递质在糖尿病认知功能障碍中的作用及其研究下现状做一综述。
1 胆碱能神经系统与认知功能损害
胆碱类包括乙酰胆碱(Acetylcholine, Ach)，它是参与学习和记忆等相关生理活动的一种重要的神经递质，与神经细胞的功能密切相关[4]。乙酰胆碱转移酶(choline acetyltransferase, ChAT)主要参与 Ach 的合成，在糖尿病胰岛素不足以及胰岛素抵抗的情况下，ChAT 表达水平降低，导致 Ach 生成减少，进而影响学习记忆功能[5];乙酰胆碱是中枢神经较为重要的神经递质，在学习和记忆等认知功能上起着重要的作用，学习 记 忆 的 主 要 通 路 是 由 中 枢 胆 碱 能 通 路 构 成 的 ，ChAT 是 Ach 的生物合成酶，而 AchE 是催化 Ach 水解的主要生物酶，当 ChAT 下降、AchE 的活性增强，则会出现 Ach 的含量显著减少，进而引起学习记忆方面的损害[6]。Kuhad A 等发现胆碱能功能障碍标志物 AchE 的活性在糖尿病大鼠的大脑皮质中增加 80%。Kamboj S 等发现与对照组大鼠相比，糖尿病大鼠的皮质、脑干和小脑中 AchE 的活性分别降低了 15.6%、 20.4%和 25.5%。Alrefaie Z 等通过研究测量 ChAT 和乙酰胆碱酯酶(AChE)的活性以评估胆碱能传递，结果糖尿病动物中 ChAT 活性显著降低，而 AChE 活性与对照组非糖尿病动物相比显著增加，我国学者 Y Zhou 等也得出糖尿病模型显示 CSF 中的 ACh 在第 15 天降低，继续降低至第 75 天的相应结论。也有研究报道，在糖尿病诱导后第 18 周，在不同的脑区观察到糖尿病对 AChE 活性的可变作用，与正常对照大鼠相比，在糖尿病大鼠的海马中观察到 AChE 活性的增加两倍。而且，Liu J 等通过测定糖尿病脑病大鼠海马、脑脊液中的 AChE 和 ChAT 发现，AChE 显著增高以及 ChAT 的显著降低。研究表明，大鼠在通过有意的训练而获得一定的学习记忆后，大脑海马皮中的 Ach 和 ChAT 会有所升高，给予拟胆碱能类药物则改善学习记忆能力。相反，抗胆碱能类药物或是损伤胆碱能基底核则损坏学习记忆功能，说明 Ach 含量的减少与认知功能损害之间存在着较为密切的联系[7,8]。
2 氨基酸类神经递质与认知损害的相关性
2.1 兴奋性氨基酸类
中枢神经系统主要以谷氨酸(Glu)和天冬氨酸(Asp)含量最高且分布较为广泛。在大脑的不断发育过程中，Glu 主要通过易化 Ca2+ 的运输，改变 Ca2+ 在神经元内外的分布，来完成对神经元的生长、分化、迁移等过程的调节作用。Glu 可以通过对神经元突触效应以及受体间的相互作用，进而产生对学习记忆的形成及对认知功能方面的影响。细胞间隙内 Glu 的浓度过高时，可以引起神经元的损害或死亡，进而产生较为明显的神经毒性作用，在细胞间隙浓度过高的 Glu 作用于相应受体使细胞膜对 Na+ 的通透性明显增加，使 Cl- 被动内流，细胞内外渗透压发生改变进而造成神经元的肿胀而死亡 [9];另一方面，膜电位发生去极化而 Ca2+ 通道开放，进而引起 Ca2+ 的超载导致迟发性的神经细胞损害;脑中的 Glu 和谷氨酰胺 (Gln)水平主要通过 Glu/Gln 循环为主要机制进行调整。Glu 在突触间隙中可以转化为 Gln，而新转的 Gln 又可再次转化为 Glu，研究发现 Glu 在突触可塑性方面以及认知方面均起着尤为关键的作用[10]。有实验人员发现 Glu 在糖尿病大鼠的海马和皮质中相较于对照组，含量显著降低;Zhou X 等研究发现，在糖尿病大鼠成模第 6 周时，大鼠脑脊液和海马中 Glu 含量显著减少，而血清和皮质中则没有受到影响。
2.2 抑制性氨基酸类
抑制性氨基酸类神经递质与兴奋性氨基酸类神经递质共同存在于神经系统中并维持平衡，保证神经系统的正常功能并阻止神经冲动。中枢神经系统抑制性氨基酸以 γ- 氨基丁酸(GABA)为主，在神经系统发育初期以及成熟后期均具有显著作用。GABA 在中枢主要突触后抑制为主，能够保护突触后神经元，这种保护作用主要是通过突触后膜的超极化进而抑制 Ca2+ 的内流，从而降低氧的消耗量以及细胞的代谢[11]。另 一 方 面，GABA 可以通过提高葡萄糖磷酸酯的活性而使 Ach 生成增加，进而使血管扩张并使血液流量增加，不仅增加氧供给量且降低血氨，为中枢能量代谢以及脑细胞功能注入活力，进而改善学习和记忆能力[12]。越来越多的科研工作者也投入到此方面的研究，Datusalia A 等人研究发现，在糖尿病大鼠造模的第 15 周时出现了较为明显的学习记忆损害，而此时大鼠的海马和皮质中 GABA 水平出现了较为明显的增高;Datusalia A 等也做了相同糖尿病模型的的研究，结果发现 18 周的糖尿病模型大鼠与对照组相比较，皮质中的 GABA 水平亦具有较为明显的增加。不难发现，当前的不少研究表明 GABA 在学习记忆能力中的抑制作用。进而我们发现一些能够调节 GABA 合成或者 GABA 结合位点能够产生对学习记忆等方面的抑制效果。而 GABA 拮抗剂以及 GABA 抑制类固醇则显示对学习和记忆能力具有一定的改善作用。
3 单胺类神经递质与认知损害的联系
脑内单胺类神经递质在正常情况下的分泌保持在恒定水平，去甲肾上腺素(NE)、5- 羟色胺(5- HT)、多巴胺(DA)等单胺类神经递质与认知方面密切相关，且越来越受到人们的重视 [13]。单胺类神经递质不仅是调节机体活动的重要组成成分，其在组织中的含量更是反应神经递质生物合成、释放等过程的重要指标。中枢系统的稳定一般也是建立在中枢神经递质的分泌恒定且比例相互协调，从而进一步的参与学习、记忆等多种生理过程。有研究发现，去甲肾上腺素(NE)、5- 羟色胺(5- HT)、多巴胺(DA)分别在记忆的保持、改善学习记忆能力以及情绪等调节方面起着关键作用等。脑内单胺类神经递质的异常释放会向血液、脑脊液及邻近神经元扩散，通过多种机制损害神经元，进而产生神经毒性。除此之外，单胺类神经递质可通过脑血管的痉挛促使脑血流量的下降，并加剧脑内缺血缺氧的发生，从而加重脑局部的病理改变[14]。有研究证实，糖尿病动物模型大脑单胺类神经递质代谢存在异常。有研究者通过复制糖尿病大鼠模型，发现第四周大鼠脑组织内单胺类神经递质含量出现明显异常，NE、DA 含量显著升高，5- HT 含量显著降低 Tian G 等通过建立糖尿病学习记忆功能模型，发现与正常对照组相比，在模型化后的小鼠中，皮质 NE 增加，5- HT 下降，但 DA 和 5- HIAA 水平没有显著变化。查阅文献发现，尽管在不同调查结果所测得的糖尿病认知损害中单胺类神经递质含量变化并不一致，但研究均显示出在糖尿病认知障碍组别的单胺类神经递质相比对照组有显著变化，证明了单胺类神经递质的含量变化与糖尿病所致认知障碍具有一定的相关性。
综上所述，神经递质的代谢异常所致的神经毒性与糖尿病的发生发展有着密切联系，若及时的通过这些神经递质的变化可能尽早的预知糖尿病认知损害的发生，以及尽早的进行精准给药治疗，对后续不可逆转的神经损害起到了重要作用，所以，为今后提供了可靠的理论依据以及为今后更多科研工作者提供方向。
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