摘要：高血脂和高血糖是常见的慢性代谢疾病，发病机制复杂，肠道菌群在发病早期和加重过程中发挥重要作用。益生菌是调节肠道菌群平衡的有效手段，通过改善肠道通透性、增强机体免疫等多种机制对高血脂和高血糖起到预防和缓解作用。对益生菌的分类、益生菌缓解高血脂和高血糖的作用机制等方面进行了综述，为益生菌相关研究及应用提供参考。
关键词：益生菌;高血脂;高血糖
0 引言
人们不健康的生活方式导致肥胖、心脑血管疾病等慢性病的患病率在迅猛增长。据报道，非传染性疾病或慢性病不仅是全世界的首要死因 (每年约占全球死亡人数的 60%)，同时也是我国的主要死因(约占我国死亡人数的 82%)，其中心血管病死亡占我国居民疾病死亡构成的 40%以上，居首位，高于肿瘤及其他疾病[1]。慢性病已成为我国社会和经济发展过程中不可回避的严重障碍，是建成小康社会过程中迫切需要解决的问题。
益生菌被定义为通过摄入足够的量而对人体产生有益作用的活的微生物[2]。随着对肠道微生物及其功能研究的不断深入，益生菌对机体健康的重要性受到广泛关注，其开发和应用也越来越普及，益生菌及其制剂在疾病预防和重塑肠道健康方面表现出优越性[3-4]。当前普遍流行的西方饮食习惯(高脂高糖饮食)常引起肠道菌群的改变，破坏肠道屏障功能，从而引起肥胖、胰岛素抵抗、高血脂症和 II 型糖尿病等，严重危害人们健康 (图 1)。国内外科学研究已证实益生菌在缓解和防治高血脂、高血糖等慢性病方面具有显著效果，且相较于传统药物治疗，益生菌对机体无副作用，不会引起并发症[5]。作者主要从新的角度对益生菌进行分类，并综述了益生菌在缓解高血脂和高血糖方面的研究进展，针对其相关作用机制进行讨论，以期为益生菌在高血脂和高血糖等慢性病的防治方面提供新的思路，为益生菌及其制剂的应用提供一定的理论基础，从而有助于全民健康管理和疾病预防。
1 益生菌及其分类
益生菌包含的菌属众多，分类方式不尽相同。作者从传统益生乳酸菌、非乳酸益生菌和下一代益生菌等 3 个方面对益生菌进行分类。
1.1 传统益生乳酸菌
乳酸菌是发酵糖类，主要产物为乳酸的一类无芽孢、革兰氏染色阳性细菌的总称。《伯杰氏古菌与细菌系统学手册》(2015 年) 中将乳酸菌相关菌属划分为厚壁菌门(乳杆菌属、明串珠菌属、片球菌属、乳球菌属、链球菌属、肠球菌属、类乳杆菌属等)、放线菌门(双歧杆菌属、气斯氏菌属、异斯氏菌属等)和梭杆菌门(纤毛菌属、赛巴德罗氏菌属)三大类。其中乳杆菌和双歧杆菌是乳酸菌的重要菌属，被广泛应用于国内外相关产品中，常见的菌株有：嗜酸乳杆菌(L. acidophilus)、鼠李糖乳杆菌(L.rhamnosus)、干酪 乳杆 菌(L.casei)、德 氏乳 杆菌(L.delbrueckii)、植物乳杆菌(L.plantarum)、罗 伊氏乳杆菌(L.reuteri)、副干酪乳杆菌(L.paracasei)、两歧双歧杆菌 (B.bifidum)、动物双歧杆菌(B.ani- malis)、长双歧杆菌(B.longum)、婴儿双歧杆菌(B. infantis)和青春双歧杆菌(B.adolescentis)等[2]。
传统益生乳酸菌广泛存在于发酵食品、土壤、体表和肠道等自然环境与宿主体内，作为肠道共生菌群起着调节肠道微生态的有益作用，同时其产生的代谢产物也发挥着抑菌、调节免疫等重要益生功能[6]。卫生部在 2010 年印发了初版可食用菌种名单，截止到 2016 年 12 月已有 10 个菌属被列入可食用菌种名单，其中绝大多数为乳酸菌(表 1)。
1.2 非乳酸菌
益生菌基于自古以来的食用传统或长期的功能安全评价，一批非乳酸菌的微生物也被认为对宿主具有益生作用。目前被广泛认可的有布拉迪酵母、凝结芽孢杆菌、丁酸梭菌和大肠杆菌 Nissle1917 等。
布拉迪酵母是酵母属、酿酒酵母亚种下的一个菌株，是目前益生菌中受到普遍认可的唯一酵母菌，由法国科学家 Henri Boulard 于 1923 年分离，具有拮抗生物毒素、拮抗致病菌、改善肠道、缓解炎症、提高免疫等生理功能，随后被应用于治疗人类腹泻和改善单胃动物营养和健康的饲料添加剂中[7]。凝结芽孢杆菌是厚壁菌门、杆菌纲、芽孢杆菌目、芽孢杆菌科、芽孢杆菌属的菌株，兼性厌氧，可进 行乳 酸 发 酵 ， 在 100 ℃下 10 min 存 活 率 超 过 90%，1985 年开始产业化并广泛应用于医药领域， 2016 年 被卫 生 部 列 入 《可 用 于 食 品 的 益 生 菌 名单》，用于治疗因肠道菌群失调引起的急慢性腹泻、慢性便秘、腹胀和消化不良等[8]。丁酸梭菌(酪酸菌)是厚壁菌门、梭菌属的革兰氏阳性菌株，产内生孢子和丁酸，广泛存在于人和哺乳动物肠道内，1990 年起在日本、韩国等国家实现大规模产业化应用，2014 年被欧盟批准为新食品原料，用于调节肠道菌群平衡、缓解便秘腹泻、增强免疫和预防肿瘤[9]。大肠杆菌 Nissle 1917 是 1917 年一战时期志贺菌痢大爆发时从未出现腹泻的士兵粪便中分离得到的，血清型分析表明，该菌除与尿道感染存在潜在关系外，基本为非致病菌，目前已得到普遍研究并成为应用广泛的益生菌，用于缓解溃疡性结肠炎、急慢性肠炎、传染性腹泻、调节肠道菌群和调节免疫等[10]。
非乳酸益生菌主要着眼于特殊的宿主或环境进行选育，目前功能主要集中于肠道，但发展空间广阔。如从传统发酵食品纳豆中分离出的纳豆芽孢杆菌，属于枯草芽孢杆菌纳豆菌亚种，是一种革兰氏阳性菌，好氧，产芽孢，研究表明该菌产纳豆激酶和维生素 K2，具有增强免疫、溶解血栓、调节血糖血脂的重要生理功能，是一种优良的非乳酸益生菌[11]。
1.3 下一代益生菌(NGP)
随着微生物培养技术的进步和测序技术的发展，一些来自体内的肠道关键功能微生物受到人们的关注。2017 年，O'Toole 等[12]正式提出了下一代益生菌(Next-generation probiotics，NGP)的概念，认为 NGP 应包括各类尚未得到应用的肠道非典型益生菌，以及基因改良微生物(GMMs)，最终可能会并入益生菌名单或转变为生物药物。目前研究发现的潜在下一代益生菌主要有艾克曼菌(AKK 菌)和拟杆菌属[13-15]，如与代谢和肠道疾病相关的 Akkermansia municiphila、与癌症相关的 Bacteroides xylanisolvens DSM23694、与肠炎相关的 Bacteroides ovatus V975 和 与 心 脏 病 相 关 的 Bacteroides dorei D8 等。下一代益生菌的开发需克服一系列技术难点，经过严格的功能及安全评价，其中还包含了很多不被大众熟知的微生物，有些甚至被普遍认为是致病菌属，需打破消费者的固有认知，同时还需完善行业规范，面临着巨大的挑战。
2 益生菌缓解高血脂的作用与机制
血脂是血浆中的中性脂肪 (胆固醇和甘油三酯)和类脂(磷脂、糖脂、固醇和类固醇)的总称。高血脂是引发心脑血管疾病的主要因素，降低血清中的血脂水平能够显著降低心血管病的死亡率。降 血 脂 作 用 是 益 生 菌 功 能 性 研 究 的 一 个 重 要 方向，特定的益生菌及其制品能显著降低血清的血脂水平，促进肠道微生态系统健康发展 [16]。大量的研究证明，摄入益生菌及其相关制品与降血脂功效存在正相关性，如 Damodharan 等[17]从发酵食品中分离得到的戊糖片球菌 KID7 菌株，体外检测其具有胆盐水解酶活性和降胆固醇能力，体内动物实验证实该菌株灌胃组小鼠的血清总胆固醇水平降低 19.8%，低密度脂蛋白胆固醇水平降低 35.5%。陈大卫等[18]采用发酵乳杆菌对高血脂症大鼠进行干预实验研究，发现大鼠的血清甘油三酯水平、胆固醇水平和低密度脂蛋白胆固醇水平均得到有效降低，表明发酵乳杆菌具有良好的辅助降血脂功能。植物乳杆菌 NCU116 也被报道可有效调节体内脂代谢，增强低密度脂蛋白受体(Ldlr)和胆固醇相关 CYP7A1 基因的表达，降低高脂饮食诱导的肥胖小鼠血清胆固醇含量[19]。此外，人体实验表明，含嗜酸乳杆菌和双歧杆菌的益生菌制品能显著降低高胆固醇患者血清中的总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇和高密度脂蛋白胆固醇含量[20]。当前用于降血脂研究的菌种主要包括乳杆菌属、双歧杆菌属和其他菌种三大类。曾被研究或使用过的具有降胆固 醇 作 用 的 乳 杆 菌 包 括 发 酵 乳 杆 菌 (L. fermen- tum)、罗 伊 氏 乳 杆 菌(L. reuteri)、干 酪 乳 杆 菌(L. casei)、德 氏 乳 杆 菌(L. delbrueckii)、嗜 酸 乳 杆 菌(L. acidophilus)、格氏乳杆菌(L. gasseri)和淀粉乳杆菌(L. amylovorus)等，其中研究最多的是嗜酸乳杆菌[21]。
益生菌降血脂有多种作用机制，目前认为主要有以下 4 种。
(1) 益生菌通过菌体细胞将血液中胆固醇吸收进入细胞内进行利用或吸附于细胞膜上排出体外，从而降低胆固醇含量[22]。研究显示益生菌生长期细胞、非生长期细胞甚至死亡细胞都具有吸收胆固醇的能力，减少肠道对胆固醇的吸收利用，从而降低血清胆固醇水平。此外，益生菌对胆固醇的吸附作用还能抑制肠道胆固醇微粒的形成，进而减少肠道黏膜对脂肪酸的吸收[23]。
(2) 益生菌通过调控胆固醇相关基因的表达水平，抑制肠道对胆固醇和脂肪的吸收，降低血脂水平。嗜酸乳杆菌 ATCC4356 可通过调控 PPARα 和 LXRα 基因的表达来抑制肠道胆固醇的吸收而有效缓解模型小鼠的动脉粥样硬化[24]。嗜酸乳杆菌 NS1 则能增加肝脏 Srebp2 和 Ldlr 基因的表达，抑制脂肪吸收，降低高脂饮食诱导的肥胖小鼠血清总胆固醇水平和低密度脂蛋白胆固醇水平，改善高血脂症和肝脏脂代谢[25]。
(3) 益生菌通过胞内分泌产生的胆盐水解酶等物质降低胆固醇水平。胆固醇微粒的形成需要结合胆盐的参与，益生菌生成的胆盐水解酶可将结合胆盐水解为游离胆酸，胆酸不被机体吸收，从而排出体外，血清胆固醇水平得以降低[26]。同时，胆盐水解酶是脂代谢、胆固醇代谢和免疫稳态相关通路的关键调控因子，通过对胆酸水平的调节进一步调控胆固醇水平。
(4) 益生菌通过分泌产生的胆固醇酯酰辅酶 A 抑制剂等生物抑制剂抑制胆固醇生物合成途径中的关键酶(如脂酰辅酶 A)或抑制前体物质形成，从而影响血清胆固醇含量。采用含有嗜酸乳杆菌和干酪乳杆菌的乳制品饲喂高果糖膳食诱导的糖尿病大鼠，2 个月后大鼠肝脏中的果糖积累明显减少，总胆固醇水平、低密度脂蛋白胆固醇水平和极低密度脂蛋白胆固醇水平显著降低，高血脂和高血糖现象都得到了有效缓解，分析其作用机制可能是益生菌抑制了脂代谢和胆固醇代谢过程中相关生物物质含量的升高，降低了还原性谷胱甘肽的含量，从而对血清胆固醇水平进行了调控[27]。
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3 益生菌缓解高血糖的作用与机制
作为肥胖后期的一种常见并发症，II 型糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病)是胰岛素分泌相对不足引起的以血糖升高为特征的代谢病，常伴有高血压、血脂异常、冠心病、动脉粥样硬化等并发症，甚至导致死亡[6]。目前许多益生菌特别是乳杆菌已在实验或临床阶段应用于糖尿病的防治。研究显示，每天摄入适量的鼠李糖乳杆菌 GG、乳酸杆菌 Bb-12 和加氏乳杆菌 BNR17，可有效改善机体葡萄糖耐量，降低血糖水平[28-29]。对罗伊氏乳杆菌 GMNL- 263 [30]和植 物 乳 杆 菌 TN627 [31]的动 物 实 验 研 究 表明，连续 4 周每天摄入 109 CFU 益生菌能显著降低血糖水平，降低胰岛素抵抗和减少脂肪肝形成。植物乳杆菌 NCU116 具有一定的降血糖效果，同时对短链脂肪酸水平具有升高作用[32]。嗜酸乳杆菌 ATTC5220 和 La5 降低了小鼠空腹血糖，对 II 型糖尿病小鼠胰岛的结构和功能起到保护作用[33-34]。发酵乳杆菌 NCIMB5221[35]可降低大鼠空腹血糖水平和胰岛素抵抗。而干酪乳杆菌 Zhang 则表现出对糖尿病显著的预防作用，而治疗作用并不显著[36]。这些结果验证了益生菌对机体有效的血糖调控作用，有助于进一步解析益生菌缓解高血糖的作用机制。
