摘要：生物样本库研究的特殊性在对知情同意传统模式提出严峻挑战的同时也在寻找新的生长点。本文在介绍了几个有代表性的知情同意替代模式的基础上，针对生物样本库研究中知情同意的形式化、过度化、“非福利”利益和重新同意等问题进行了伦理分析，并从契约精神的角度提出了伦理对策，以期促进生物样本库研究的健康发展。
关键词：生物样本库研究,知情同意,伦理挑战,对策建议
在过去的几十年里，生命科学研究的数量和性质发生了很大的变化，生物样本库研究就是其中一个备受关注的领域。生物样本库(biobank)又称“生物银行”，是指标准化收集、处理、储存和应用健康以及疾病个体的生物样本(通常包括大分子、细胞、组织、器官等),并从中获取生物信息的系统。
它通常需要大规模招募研究参与者，跨多个网站或数据库通过高度复杂的技术手段来进行数据的组合、分析、共享和保护。同时，作为一种重要的研究资源，生物样本库研究多是面向未来的，其研究方法、目的、风险、收益等相关信息都不明确。这种开放性、大规模和不确定的研究模式使其有别于传统研究，在隐私保护、尊重自主和生物标本控制等重要问题上的观点也随之发生了改变，产生了许多新的伦理问题。在生物样本库研究中，研究参与者发挥的作用弥足关键。
大多数参与者都将研究视为一种公共利益并以利他主义动机参加到研究中来，那么，必然会出现这样一个问题：如果在某些情况下，参与者的个人权益无法得到保障，那如何保证他们持续地参与到研究中来呢?所以，生物样本库研究面临的一个核心问题是：我们如何建立一个更加完备的道德体系来确保研究参与者的利益得到照顾，而知情同意则是道德体系构建中的一个重要方面。在现代生命科学研究的背景下，知情同意本质上更多的是一种知情的、自导向的行事方式，更加强调的是对自治的尊重。由于生物样本库研究受客观条件的限制，合适的替代模式是允许的。[1]
作为一种重要的道德决策手段，新的知情同意替代模式有利于解决研究过程中的许多道德难题，但在复杂多变的研究环境中也面临着新的道德挑战。
一、知情同意替代模式的主要类型
在大多数情况下，同意模型的选择取决于研究类型、目标和参加人数。下面重点介绍三种较常见的知情同意替代模型。
1.选择性退出(opt-out)
选择性退出模式一般用在临床剩余组织或公共样本的采集阶段。它通常为个人提供一个相关研究的简短的声明，如果不想加入研究则需提出申请(通常是书面形式)，否则则被视为默认参加研究。[2]从狭义上讲，在这一阶段获得的知情同意是对数据收集的同意，而不是它将如何被使用的同意。选择性退出方法的优点主要在于，它为研究人员和参与者提供了一个简单方便的注册程序，能够以低成本的方式产生较高的研究参与率，并且减少研究的偏差。
存在的主要问题是，这是一种不需要明确表达许可的同意方式，可能将并不希望参与研究,但没能成功退出的人群也招募到研究中来，换言之，人们有可能在不知情的情况下，违背他们的意愿被采集了样本。如果研究者不主动告知人们将要加入研究，那将是一种误导，因为人们普遍认为剩余的组织将会被丢弃。
2.广泛同意(Broadconsent)
广泛同意指的是对未来对某些类型研究的一种普遍同意，如果将来的研究类型发生改变，必须重新获得参与者的同意。[3]广泛同意的优点主要在于它可能会导致更大更多的样本集合，从而为研究人员提供大量不同背景的潜在参与者，能够缓解巨大的经济成本和精力投入，同时，它还为生物样本库研究提供必要的灵活性，以解决在生物样本库研究中棘手的知情同意问题。
但也有反对者认为这不是一种道德的解决方案，因为它无法满足知情同意的基本信息要求，不能视为有效的同意形式;另一方面，广泛的同意做法并没有解决关于所有权和对存档样本的地方控制问题，还需要更多的措施来保护样本捐赠者及其社区的利益。[4]有人甚至认为广泛同意是对个人自治的全盘废除，特别是在生物样本的未来使用上。
3.动态同意(Dynamicconsent)
动态同意是一个基于web平台，允许研究参与者与biobanks和研究社区的托管人员建立互动关系的同意模式。这是一个动态的过程，它强调与生物样本库的研究参与者进行持续的重新接触，给他们提供关于具体研究项目的实时信息，并使参与者能够很容易地提供或撤销他们的同意。[5]与广泛同意模型相比，动态同意需要较为具体和详细的信息，为每个下游研究项目提供主动的选择。
从形式上看，动态同意符合每个研究项目知情同意的“黄金标准”，但是这并不是没有问题的。首先，它需要花费高昂的经济成本和时间成本，而且在最初的同意后很难找到研究参与者，所以在小的研究中可能是可行的，但是在大规模的生物样本库研究中操作起来非常困难;其次，考虑到由于反复的重新接触而导致的同意疲劳，以及对参与者施加的不适当负担，动态同意模式几乎无法体现个人利益，并可能会影响最初人员招募的数量，反过来导致生物样本库研究的更高消耗;再次，动态同意是基于网络工具的快速、有效的通信策略，访问者的恶意侵入可能威胁信息安全。
二、知情同意替代模式的道德挑战
作为一种创新，知情同意替代模式的应用解决了生物样本库研究中许多的实际问题，但也深刻冲击着传统的道德观念和制度要求。我们将从一个案例开始对生物样本库研究中知情同意的几个重要问题进行梳理、分析和评价。
1.案例介绍
这是一个广泛同意被应用后产生了灾难性后果的典型案例，案例很好地说明了生物样本库研究中知情同意过程的道德复杂性。1990年，亚利桑那州立大学的研究人员使用哈瓦苏帕部落成员的血液进行研究，当时快速消失的哈瓦苏人部落的成员向亚利桑那州立大学的研究人员提供了血液样本，目的是提供该部落糖尿病发病率的遗传信息。研究对该部落的糖尿病进行了研究，但是捐献的血液样本随后又被用于遗传学研究，而麻烦也从此开始。样本的一个用途是研究精神疾病，寻找精神分裂症的基因驱动因素。另一个用途是研究部落的地理起源，这让人们对他们的历史起源部落的观点产生了怀疑。
研究人员最终发表的一篇学术文章推测，该部落的祖先穿越了冰冻的白令海，到达北美。这与部落传统的故事和宇宙学有直接的矛盾，而后者对哈瓦苏人有类似的宗教意义。这项研究的某些部分被部落成员认为是有冒犯性的、侮辱性的和挑衅的。例如，一项研究报告说在部落中有高度的近亲繁殖。为了获得合理的辩护，一位研究负责人报告说，她们已经获得了基因研究的广泛同意，并认为这在伦理上是合理的。从研究人员的角度来看，部落成员已经同意采集血液，并在基因研究中使用它。
然而，哈瓦苏人坚决否认他们允许任何非糖尿病研究，同时，他们否认同意参与之前对研究的风险有充分的了解。最后，亚利桑那州立大学花了170万美元，与部落成员打官司，学校董事会赔偿70万美元给该部落的41名成员，同时承认这笔钱是用来弥补所做的错事。这所大学多年来一直致力于与亚利桑那州的土著部落建立良好的关系，然而，已经建立的信任却因为该事件受到了严重威胁。
2.道德挑战
(1)知情同意的形式化
知情同意的形式化问题看似老生常谈，但在生物样本库研究中具有重要影响。这个案例向我们展示了知情同意颇具代表性的问题——将知情同意简化为简单告知即获取同意的形式主义倾向。在生物样本库研究的背景下，当充分知情存在客观条件限制的时候，如何更好地向研究参与者提供信息是从初始同意就开始的挑战。知情同意既可以被认为是保护研究参与者并尊重其自主权的途径，也可以被看作是合法地保护研究人员的工具。
如果获得参与者的同意仅仅是为了将承担的风险和担负的责任由研究者向参与者转移，知情同意则会陷入形式主义的困境。案例中，血液样本在并未征得部落成员同意的情况下随后被用于精神疾病和关于部落起源的研究，对参与者来说，这被认为是有冒犯性的、侮辱性的和挑衅的。虽然研究人员以获得了广泛同意为由进行辩护，却并没有得到法官的认可。
这就提示我们，尽管目前所有的法规都在强调知情同意的重要性，但是法律本身无法超越其边界来帮助我们解决内在的道德问题，正如万俊人教授所说：“无论现代社会伦理规范系统多么周全和完备，如若缺乏个人自主美德的内在心理基础，都不可能成为健全有效的伦理规范。这一点正是现代社会规范伦理的内在缺陷和弊端”[6]在生物样本库研究中，很多时候我们对未来的研究并不知情，如果获得关于研究的充分信息是知情同意的一个必要条件，那么任何一个知情同意的模式都无法解决生物样本库研究中的道德问题，尤其是关于风险评估的挑战，这是否意味着知情同意就失去了它的道德价值?要回答这个问题，我们必须首先明确的是：在我们能够合理地推断出所谓的知情同意是真正的知情同意之前，我们需要弄清楚“同意”的内容是什么。
厘清这样一个关键问题对于摆脱知情同意的形式主义困境至关重要。传统的知情同意模型是静态的，意味着在某一时间，对某一具体事件的提问和回答。而在纵向研究中，因为承诺了长期存储和潜在的新用途，知情同意应该被理解为一个过程，而不是一个单一的事件，这一概念对生物样本库研究有着极为重要的影响。
为了收集大量的样本，为了将来的研究项目，在现有知识难以作出准确判断的情况下，知情同意的替代方案是必要的，其同意的内容并不是指的关乎某一研究风险受益的具体信息，而是一种在强调基于尊重自治前提下的管理模式，其本质是一种尊重参与者权利和符合科学研究目标的生物样本库的自我管理，合理和适当的信息通常只是一种解释。为避免知情同意的形式化，如何在知情同意的复杂区域进行准确导航是进行研究的主要挑战，需要在研究固有的复杂性和参与者的能力之间进行调节。
(2)知情同意的过度化
相对于信息的不充分来说，过多的知情同意要求同样是令人担忧的。
第一，多的一定是好的吗?过多的同意不仅在程序上是麻烦的，而且更重要的是，对于参与者、研究人员和捐助方都是沉重的负担。研究表明，坚持严格意义上的知情同意将会对参与者造成压力，尤其是在低收入人群中，可能会破坏重要的研究。[7]一项针对美国公众关于知情同意模式的调查表明，相对于opt-out模式，参与者质疑optin意味着更多的信息需要传递给参与者,他们担心这个繁琐的过程可能过于耗时和耗费资源，不仅影响研究效率，还可能将研究参与者吓跑。([2]，p.821)此外，有学者指出在动态同意模式中，由于反复接触研究参与者而产生“同意疲劳”，几乎没有个人利益而言。([1]，p.830)有时，不当的知情同意甚至会是对个人利益的侵犯。例如在一项针对合法流产后果的研究中，伦理委员会认为接触对许多妇女而言是一种心理压力，接触的风险可能会更大，在该类研究中要求妇女的知情同意是不道德的。[8]
第二，“双刃剑”效应。任何事情都有两面性，过度的追求充分的信息也会损失研究的整体利益。比如在动态同意中，一方面密切的联系增加了研究的透明度，参与者个人有了自主选择的机会，从而增加了公众对于研究的信任度;另一方面，我们也将面临无法满足参与者期望的挑战。因为在研究最初，参与者可能会对研究中的互动寄予较高的期望，但是当预期没有实现时，随之而来的就是信任的丧失。正如莱维特所表述的那样:更密切接触的成本效益必须仔细衡量。
第三，责任的转移。传统上，新项目开始之前需要伦理委员会来重新评估先前同意的有效性，并对该项目进行伦理审查。然而，在新的替代模式如动态同意中，研究参与者需要参与并评估每一个项目，而不是寄托于研究伦理委员会和研究人员，这意味着如果缺乏参与者的足够支持，这个项目将无法通过。然而，这种机制是存在问题的。缺乏支持并不等同于大多数人认为这项研究是错误的，甚至是不道德的，它可能仅仅是不够引人注目来获取足够的支持。[7]
这一过程实质上是将研究伦理委员会的伦理责任转嫁给了研究参与者，可能的不利影响是削弱了对研究的道德评估。由于生物样本库研究的创新性和高度复杂化，“信息性”是一个备受关注的问题。如果说广泛同意提供的信息不够充分，给人一种虚假的印象，那么过多的同意要求同样不能促进富有成效的研究并取得道德上的相对圆满。生物样本库是一个开放性的着眼于未来信息利用的研究，研究成果可能会造福后代，但对于研究参与者自身来说没有直接受益，而过多的知情同意请求可能会因为增加他们的负担而影响参加人群的数量，并导致生物样本库运转的更高消耗，如果同意成为惯例，它可能就会失去了应有的效果。
(3)对“非福利”利益的忽视
同意通常被认为是对研究参与者的一种保护和尊重，尊重的不仅是自主权，更是人格权。从某种意义上说，生物样本库研究的知情同意问题比其他领域的研究更重要。虽然研究只造成很小的身体风险，但是由于更多的私人信息暴露，其风险比其他类型的研究更具侵入性。在生物样本采集的时候可能就包含了重要的基因信息，这些信息并不一定是已知的，但他们可能对个人或团体具有文化意义。
亚利桑那州立大学的案例中，研究人员最终发表的一篇学术文章推测，该部落的祖先穿越了冰冻的白令海，到达北美，这与部落传统的故事和宇宙论有直接的矛盾，而后者对哈瓦苏帕人有宗教意义……这些反映出参与者对样本如何使用的道德、宗教或文化方面的担忧，Tomlinson将其称之为“非福利利益”(non-welfareinterestNWIs)。[9]目前,对于生物样本库研究的伦理考量主要针对的是保护人们免受各种身体方面的实质性伤害，而“非福利利益”却在现行法规中被忽视了。
密歇根大学最近的一项研究表明，当向受访者提出了比如堕胎、基因研究或生物武器等研究场景时，受访者是否愿意以全面同意的方式加入研究与非福利利益有关，有时，他们样本捐献的意愿会因为NWIs方面的考虑而显著减少。[10]在一个被指定为特定种族的群体中，通常有很高的遗传和文化多样性，需要敏感和谨慎的态度来寻求同意，并收集样本和数据。尽管在实践中改进策略对参与者和继续研究都有益，但我们必须警惕道德殖民主义，以及在区域之间由发达地区向相对弱势地区实施的不加批判的规范。我们了解这些担忧的驱动因素并及时做出应对很有必要，这对于确保公众对生物样本库研究的信任度和参与度非常关键。[11]
(4)重新同意的问题
因为生物样本库的纵向研究性质，初始同意一般只能视为研究方与参与者之间一段关系的起点，不论是研究项目本身还是研究参与者的个人观点都会随着时间的推移而不断变化，期望一次同意就能给出完美的答案只能是一种妄想。目前，关于重新同意问题的讨论还比较少。[12]
如果之前的合作框架能够覆盖新的研究项目，确保它们之间的连续性和一致性，可以不再需要重新同意;但是如果初始同意的合作框架与新的研究活动之间存在裂隙，那么在研究的关键节点上，重新同意则无法避免。在其执行过程中关键的问题是：如何在现有的合作框架之内评估新的研究，具体来说就是，在初始同意的范围内，新研究和最初的研究存在多大差异的时候再次征得同意是必须的?MaryDixon-Woods等人就此问题提出了“边界逻辑”的概念，[13]引发人们思考“重新获取同意的边界是什么”以及“由谁来决定这个边界”等问题。
目前，国际上对于重新同意的具体要求尚无明确的规定。一些可能会影响参与者的隐私和自主权的研究可能需要重新同意，包括协议的重大改变，研究一个新的不相关的条件，添加新的基因元素，研究从表型驱动转向全基因组测序(WGS)阶段，以及有争议的研究。([12]，pp.210-217)欧洲理事会(CoE)关于人权与生物医学研究的附加议定书强调在一些新的情况下(比如，增加了关于研究的科学信息或研究对参与者的影响发生改变)，可能需要额外的同意。
法国和意大利的法律规定，如果对最初的研究做出改变，那么重新同意是可取的，但如果这被认为是不可能的，那么就应该寻求相关权威的授权。匿名化可能可以否定重新同意的需要，并支持数据共享和利他主义的参与。但匿名化无法很好的解决隐私保护问题，因为在某些情况下，身份信息可以从基因数据集中重新被识别。此外，匿名化也拒绝了参与者退出研究的能力。[14]重新同意在实践中面临着许多现实困境。首先，不同的利益相关方在这一问题上存在着不同的的立场，而这些分歧往往是不容易被调和的。
其次，还包括可能的巨大成本，无法联系等问题(例如，由于缺少或不正确的联系信息)，以及消极反馈等。这些问题可能会导致志愿者的流失和研究活动的破坏。伦理委员会在这一过程中起着非常重要的决策和监管作用，比如在美国，联邦法规关于保护人类受试者的第45节CFR46.116(d)明确规定，伦理委员会(IRBs)负责在需要重新同意时作出决定。
三、知情同意的伦理对策
同意的过程可以被视为一种通过交流达成契约的行为，在契约中所体现的是各个角色之间的信任和互惠关系，参与者通过签署知情同意书以达成协议，并且期望研究机构能够承担起相应的使用和照看的责任。从这个角度来看，研究参与者的同意是一种有价值的自主决定，他将超越自决权的同意过程视为一个公民负责任的道德行为，强化了自我认同，具有积极的道德意义。
而同意的内容中超出允许使用他们组织和信息的权限，应该被解释为研究人员、机构和伦理委员会的责任，这是在研究中建立起信任和责任的纽带。所以，我们可以从缔结契约的角度入手来强化研究人员、机构和伦理委员会的道德责任，加强对研究参与者权益的保护。
1.完善知情同意书的决策框架
生物样本库研究中，知情同意书的签订一定程度上意味着研究者个人权利的转让，研究机构和研究人员需要对参与者的决策框架给予足够的关注，以确保知情同意书反映了他们的担忧。目前，生物样本库的同意文件通常拘泥于对隐私保护和保密的承诺，这显然是不够的。决策者应该考虑以参与者为中心来建立更广泛的责任，并落实在知情同意的程序中，它们将反映参与者的价值和愿望。
2.加强研究人员的“自律”意识
自律观念强调的是一种自由选择的行为，是契约缔结的道德基础。在多方约定中，契约定的再完美也需要人来实现;规则制定的再严密总有人钻空子。在康德看来，人们对契约的虔诚……是由于契约内在的道德根据使然。[15]所以，道德自律是契约有效履行的应有之义，只有通过道德自律提高研究人员及管理者等的道德职责意识才能保证研究的顺利实施。
3.强化研究机构的责任
在科学研究的管理框架中，仅仅依靠个人的自律来进行道德约束，其力量是有限的，人们现在越来越重视机构责任。根据休谟在《人性论》中的观点，利益是契约论的核心问题，国家的合法性是建立在人民的利益之上的。机构作为研究契约的耦合体，关系着各利益相关方之间利益需求的平衡，机构的管理模式直接影响着各利益相关者的行为方式，决定着研究能否顺利进行。在强化机构责任的同时，要制定科学的管理制度，促进良好研究环境的形成，实现研究的自我调控、保证研究参与者的权利，增强公众的信任。
4.加强伦理委员会的伦理监管
伦理委员会在科学研究过程中起着非常重要的决策和监管作用，有效的伦理监管是保证研究顺利进行的重要前提。对于生物样本库研究中的一些重要挑战，应该加大伦理审查的力度。如：生物材料的道德和法律地位的认定;对风险和收益的科学评估;根据现有生物材料开展进一步研究的条件;任何一个方面违反会如何处理等。
四、结语
长期的研究使人们意识到，同意是一个持续的交流过程，是在不断地协商中表现出的对自主权的尊重，而不是一系列简单的“是”或“否”的回答。生物样本库研究位于许多学科的交叉点，包括政策制定者、研究参与者、研究人员和资助者等不同的利益相关方，它提出了私人权利和公共利益的博弈问题。研究的复杂性意味着知情同意在这一背景下仍然面临着一些无法解决的道德困境，需要更为灵活的决策机制和细致入微的伦理监管工作，以确保任何用于寻求同意的程序都是经过精心设计、有效运作的，并且被利益相关方认为是公平、合理并尊重和关注了各方利益的。同时，确保研究工作的可行性和有效性也是重要的伦理考量。
[参考文献]
[1]Thompson,R.,McNamee,M.J.'Consent,EthicsandGeneticBiobanks:TheCaseoftheAthlomeProject'[J].BMCGenomics,2017,18(8):830.
[2]Simon,C.M.,L’heureux,J.,Murray,J.C.'ActiveChoicebutNottooActive:PublicPerspectivesonBiobankConsentModels'[J].GeneticsinMedicine,2011,13(9):821.
[3]Kristin,S.S.'BroadConsentVersusDynamicConsentinBiobankResearch:IsPassiveParticipationanEthicalProblem?'[J].EuropeanJournalofHumanGenetics,2013,21:897-902.
生物类刊物推荐：《生物安全学报》Journal Biosafety原《华东昆虫学报》(季刊)创刊于1992年，本刊致力于涉及生物安全领域的学科发展，聚焦于生物安全领域各学科的前沿性与前瞻性原创性研究论文和综述论文。
