骨骼是支撑我们身体的重要部分，由于现在人们的生活方式不正确，就会造成骨质疏松症。本文是一篇医药论文。我们也知道骨质疏松症的特点是患者的骨密度和强度显着下降、导致易于发生脆性骨折,发病率和死亡率很高。双膦酸盐类药物的广泛应用在很大程度上改变了患者的病程。这类药物能够与矿化骨骼迅速结合,由此破坏骨吸收过程而逐渐提高骨密度、降低骨折风险,尽管减少的大部分是椎骨骨折风险而非髋骨或其他非椎骨骨折风险。
摘要：骨质疏松症(osteoporosis)是多种原因引起的一种骨病,是以骨量减少和骨的微观结构退化为特征、致使骨的脆性增加并易于发生骨折的一种全身性骨骼疾病[1]。在骨质疏松症的形成和发展过程中,钙质由骨骼往血液净移动而形成矿物质流失(demineralization),致使骨量减少、骨骼内孔隙增大而呈中空疏松状态,此过程的进展速率取决于破骨细胞和成骨细胞活性的彼此消长[2]。
关键词：骨质疏松症,医学管理方式,医药论文投稿
在骨质疏松症治疗中,抑制破骨细胞活性和提高成骨细胞活性一直是药物研发和治疗的两大着眼点。在现有药物中,这两个方面的代表性药物分别为双膦酸盐类药物和甲状旁腺激素。但是,这两类药物均分别存在各自不同的不良反应,从而影响到临床应用。因此,在过去10年中,研究者们仍在积极寻找和开发更为安全的骨质疏松症治疗药物。
论文网推荐：《中国骨科临床与基础研究杂志》，《中国骨科临床与基础研究杂志》是由广州军区广州总医院主办、国内外公开发行的骨科专业学术期刊。2009年9月创刊，季刊，目前已被中文科技期刊数据库(全文版)、万方数据库、中国生物医学文献数据库等中文生物医学期刊文献检索权威工具全文收录。
在最近10年内,几种新型骨质疏松症治疗药物进入了临床试验阶段,已获得的比较重要的研究进展包括:①单次注射人化硬化蛋白(sclerostin)抗体(一种主要由骨细胞分泌的内生细胞外因子Wnt拮抗物)能够显着增加骨形成标志物并减少骨吸收标志物、短时间内提高骨密度;②口服组织蛋白酶(cathepsin)K抑制剂能持续提高所有骨骼位置的骨密度;③核因子κB受体活化因子配体(receptor activator for nuclear factor κB ligand, RANKL)的抗体能够减少高危妇女的椎骨和髋骨骨折发生率。
1 现有药物的作用和不足
因骨吸收和骨形成与骨骼重塑有关,故这类药物的骨吸收抑制作用会迅速减少骨形成和组织更新,这会限制骨密度的提高。此外,骨转换的逐渐减少和双膦酸盐类药物的持续作用(甚至在停止服药后仍可持续几年)可能会导致出现下颌骨骨坏死和非典型股骨骨折等长期副作用[3]。
除双膦酸盐类药物外,第一种能促进骨形成的药物甲状旁腺激素也已获准用于骨质疏松症的治疗。与双膦酸盐类药物不同,每日注射甲状旁腺激素在一开始时就能显着提高骨形成标志物、骨转换和骨密度的水平。甲状旁腺激素与双膦酸盐类药物联合应用(特别是当后者的给药间隔较长时)还会产生一些累加效应。不过,甲状旁腺激素的作用会随用药时间的延长而减弱,并且能同时观察到骨吸收的增加。此外,也有人担忧其可能有潜在致癌性[4]。
因此,在过去10年中,研究者们一直在努力寻找一些更为安全的骨质疏松症治疗药物,既能抑制骨吸收、又能促进骨形成,以期替代或补充双膦酸盐类药物和(或)甲状旁腺激素的临床应用。
2 硬化蛋白抗体
硬化蛋白是一种来自骨细胞的内生细胞外因子Wnt拮抗物[5],而编码硬化蛋白的基因的突变能导致硬化性骨综合征或van Buchem病(这是两种高骨量综合征)。2011年,人化的硬化蛋白单克隆抗体AMG 785开始进行第一项临床试验,试验对象为健康的男性和绝经后妇女。在这项Ⅰ期、随机、双盲、安慰剂对照试验中,72名健康个体接受了单次皮下或静脉内注射,注射物为剂量渐升的AMG 785,随后由研究者对他们进行最长为85 d的随访。研究结果显示,不仅几个骨形成标志物的水平有剂量依赖性的增加,而且骨吸收标志物的水平也下降[6]。尽管研究的持续时间短,但仍检测到脊柱骨的骨密度提高了多达5%,髋骨骨密度则提高了3%。这项短期研究还发现,AMG 785治疗安全且耐受性较好。但是,有6名个体产生了抗AMG 785的抗体(对其中2名个体进行了中和),这可能会引起一些担忧。AMG 785的开发引人注目,因为其既能促进骨代谢、又可抑制骨吸收,现Ⅱ期临床试验也已完成。不过,从长远看,尽管单倍体隐性骨硬化患者或van Buchem基因突变携带者都没有出现明显的副作用,但骨骼过度增长引起骨孔关闭的风险以及该药治疗的潜在致癌性都待仔细研究。
3 RANKL拮抗剂 研究者们一直在寻找不会在骨骼中滞留太长时间或在减少骨吸收的同时不会对骨形成产生不良影响的骨吸收抑制药物,通过使用抗体拮抗RANKL、由此抑制破骨细胞分化便能达到这一目标[7]。RANKL是破骨细胞形成所必需的一种细胞因子。一项研究证实,denosumab能显着减少骨转换,使骨转换水平低于绝经前水平。尽管这种减少会引起一些担忧(这可能源于先前使用双膦酸盐类药物的经验),但在“FREEDOM试验”中,研究者并未发现denosumab治疗3年后对骨骼有副作用[8]。该研究被延长至10年,日后应能解答长期安全性问题。另一项对有高骨折风险的绝经后妇女进行的研究证实,denosumab治疗能有效减少高风险子群的新发椎骨和髋骨骨折发生率[9]。denosumab对有不同程度骨折风险的患者都有一致的抗骨折效能[10],且对高风险者的风险降低作用最显着[11]。
4 组织蛋白酶K抑制剂
另一类新的骨吸收抑制药物是组织蛋白酶K抑制剂,其不抑制破骨细胞的分化而是拮抗其功能[12]。组织蛋白酶K是一种酶,破骨细胞用其降解由胶原蛋白构成的骨基质。继一项2年期Ⅱ期临床试验报道之后,Eisman等[13]又在2011年报道了其1年期扩展研究的结果。绝经后妇女连续服用odanacatib治疗(每周口服1次50 mg,持续3年)能使脊柱骨和髋骨的骨密度自基础值和2年时值显着提高。骨吸收标志物仍被抑制,但骨形成标志物骨源性碱性磷酸酶水平较基础值没有改变,这个特征是其他抗骨吸收药物(包括双膦酸盐类药物和denosumab)所不具有的。Eastell等[14]还证实,另一种组织蛋白酶K抑制剂ONO-5334治疗(绝经后妇女每日服用1次,持续1年)也可显着提高腰椎骨、全髋关节和股骨颈的骨密度。这些研究提示,组织蛋白酶K抑制剂不会减少破骨细胞的分化,但可在维持骨形成和成骨细胞活性的同时减少破骨细胞的活性[15],从而有效提高骨密度。值得注意的是,组织蛋白酶K抑制剂治疗对骨转换的副作用较双膦酸盐类药物或denosumab少。
5 结语
总之,在过去的10年内,对骨质疏松症的治疗有了显着的进步。不过,尽管多种非常有希望上市的抑制骨吸收和促进骨代谢的新药已经进入了临床试验,但在获准临床应用之前仍须证实它们的安全性和有效性。这些治疗药物今后的发展动态令人关注。
